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  • ISSN 1006-3080
  • CN 31-1691/TQ
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聚合物前药载药性能的计算机模拟

    作者简介: 罗雪莉(1994-),女,浙江丽水人,硕士生,主要研究方向为药物载体。E-mail:lxl8129@163.com;
    通讯作者: 郎美东, mdlang@ecust.edu.cn
  • 中图分类号: O631.1

Computer Simulation on Drug Loading Efficiency of Polymeric Prodrug

    Corresponding author: Meidong LANG, mdlang@ecust.edu.cn
  • CLC number: O631.1

  • 摘要: 采用分子动力学(Molecular Dynamics,MD)模拟计算了药物接枝率不同时聚合物前药载体聚乙二醇单甲醚-b-聚(ε-己内酯-co-哌啶内酯-g-5-氨基酮戊酸)(mPEG-b-P(CL-co-APIL))与药物5-氨基酮戊酸(5-Aminolevulinic acid,5-ALA)之间的相容性,预测载体载药效率与药物接枝率之间的关系;并采用耗散粒子动力学(Dissipative Particle Dynamics,DPD)模拟探索和观察载药胶束的形态和药物分子的聚集状态。计算结果表明,通过对聚合物疏水段药物接枝可以提高聚合物载体的载药效率,为药物载体的设计与开发提供一定的参考。
  • 图 1  聚合物的分子结构

    Figure 1.  Molecular structure of polymers

    图 2  部分无定形模型的示意图 a—PCL;b—PAPIL20;c—P(APIL10-co-CL10)/5—ALA;d—P(APIL10-co-CL10)/H2O

    Figure 2.  Schematic diagram of partial amorphous model

    图 3  mPEG-b-P(CL-co-APIL),5-ALA和H2O的粗粒化模型

    Figure 3.  Coarse-grained models of mPEG-b-P(CL-co-APIL), 5-ALA and H2O

    图 4  PAPIL分子动力学模拟过程平衡图:能量最小化过程中的势能变化图(a);NPT模拟过程中的密度收敛图(b)

    Figure 4.  Molecular dynamics simulation balance diagram of PAPIL: Potential energy change diagram in energy minimization process (a); Density convergence diagram in NPT simulation process (b)

    图 5  分子结构式转化为分子模型的示意图

    Figure 5.  Schematic diagram of the transformation of molecular structure into molecular model

    图 6  药物接枝率不同时P(CL-co-APIL)的密度(a)及内聚能密度(b)

    Figure 6.  Density (a) and cohesion energy density (b) of P(CL-co-APIL) with different drug grafting ratios

    图 7  药物接枝率不同时P(CL-co-APIL)体系聚合物前药与5-ALA的Flory-Huggins相互作用参数(a~c)和集合图(d)

    Figure 7.  Flory-Huddins interaction parameter(a~c)and altogether(d) of p(cl-co-APIL)ang 5-ALA calculated by MD with different drug graftin ratios

    图 8  聚合物mPEG-b-PCL20/5-ALA的DPD模拟的自组装过程(红色为5-ALA,绿色为PCL,橙色为mPEG)

    Figure 8.  Self-assembly of mPEG-b-PCL20/5-ALA at different simulation times(red: 5-ALA; green: PCL; orange: mPEG)

    图 10  聚合物mPEG-b-PAPIL20/5-ALA的DPD模拟的自组装过程(红色为5-ALA,蓝色为PAPIL,橙色为mPEG)

    Figure 10.  Self-assembly of mPEG-b-PAPIL20/5-ALA at different simulation times(red: 5-ALA, green: PCL, orange: mPEG)

    图 9  聚合物前药mPEG-b-P(CL12-co-APIL8)/5-ALA的DPD模拟的自组装过程(红色为5-ALA,绿色为PCL,蓝色为PAPIL,橙色为mPEG)

    Figure 9.  Self-assembly of mPEG-b-P(CL12-co-APIL8)/5-ALA at different simulation times(red: 5-ALA, green: PCL, blue: PAPIL, orange: mPEG)

    图 11  5-ALA接枝率为0,40%,100%时聚合物前药的DPD模拟的形态图及剖面图(红色为5-ALA,绿色为PCL,橙色为mPEG)

    Figure 11.  DPD simulation morphology and section view of drug-loaded micelle with5-ALA grafting ratiosare 0, 40%, 100%, respectively (red: 5-ALA; green: PCL; orange: mPEG)

    图 12  5-ALA接枝率不同时聚合物前药的药物密度分布图

    Figure 12.  Density distribution of 5-ALA in polymeric prodrug with different 5-ALA grafting ratio

    图 13  5-ALA接枝率不同时的密度分布曲线

    Figure 13.  Density distribution of 5-ALA with different grafting ratios

    表 1  纯无定形体系分子的物质的量和混合无定形体系的分子的物质的量之比

    Table 1.  Molecular molar number of pure amorphous system and molar ratio of mixed amorphous systems

    Amorphous boxesnAmorphous boxesMolecular ratios
    PCL208PCL20/5-ALA4∶65
    P(CL18-co-APIL2)7P(CL18-co-APIL2)/5-ALA4∶70
    P(CL16-co-APIL4)6P(CL16-co-APIL4)/5-ALA3∶60
    P(CL14-co-APIL6)5P(CL14-co-APIL6)/5-ALA3∶70
    P(CL12-co-APIL8)5P(CL12-co-APIL8)/5-ALA3∶70
    P(APIL10-co-CL10)5P(CL10-co-APIL10)/5-ALA3∶70
    P(CL8-co-APIL12)4P(CL8-co-APIL12)/5-ALA2∶65
    P(CL6-co-APIL14)4P(CL6-co-APIL14)/5-ALA2∶70
    P(CL4-co-APIL16)4P(CL4-co-APIL16)/5-ALA2∶70
    P(CL2-co-APIL18)3P(CL2-co-APIL18)/5-ALA2∶70
    PAPIL203PAPIL20/5-ALA2∶70
    m-ALA1205-ALA/H2O20∶1 000
    5-ALA150m-ALA/H2O15∶1 000
    H2O1 000mPEG/H2O2∶900
    mPEG20mPEG/m-ALA20∶15
    //mPEG/PAPIL15∶2
    //mPEG/PCL10∶4
    //mPEG/5-ALA20∶16
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    表 2  纯无定形体系的密度和内聚能密度

    Table 2.  Density and cohesive energy density of pure amorphous system

    Systemsρ/(g·cm−3)ρcoh/(108 J·m−3)ρcoh-vdw(108 J·m−3)ρcoh-e/(108 J·m−3)
    PCL201.064 93.276 73.038 00.238 7
    PPIL201.137 03.701 43.140 60.560 8
    PAPIL201.216 74.153 33.007 81.145 5
    PCCL201.156 54.018 43.226 00.792 4
    PmACCL201.180 53.432 02.660 90.771 1
    5-ALA1.212 610.119 94.066 46.053 5
    m-ALA1.105 45.893 84.258 51.635 3
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    表 3  分子之间的相互作用参数

    Table 3.  Flory-Huggins interactional parameter of molecules

    Systemχijχij-vdwχij-e
    PCL20/5-ALA 1.13 0.34 0.79
    PmACCL20/5-ALA 1.35 0.14 1.21
    PCCL20/5-ALA −0.54 −0.49 −0.05
    PAPIL20/5-ALA −2.65 −2.59 −0.06
    PPIL20/5-ALA −0.84 −0.70 −0.14
    PCL20/m-ALA 0.16 −0.16 0.32
    PmACCL20/m-ALA −2.49 −1.75 −0.74
    PCCL20/m-ALA −2.45 −0.51 −1.94
    PAPIL20/m-ALA −1.47 −1.15 −0.32
    PPIL20/m-ALA −0.32 −0.27 −0.05
    PCL20/H2O 8.85 −1.94 10.79
    PmACCL20/H2O 4.92 −1.03 5.95
    PCCL20/H2O 1.44 3.11 −1.67
    PAPIL20/H2O 5.70 −1.15 6.85
    PPIL20/H2O 4.33 −1.03 5.36
    5-ALA/mPEG 0.30 0.24 0.06
    5-ALA/H2O 0.66 0.05 0.61
    m-ALA/mPEG 0.42 0.32 0.10
    m-ALA/H2O 1.41 −0.19 1.60
    mPEG/PmACCL −0.31 −0.19 −0.12
    mPEG/PCL 0.81 0.61 0.20
    mPEG/H2O 0.36 0.00 0.36
    PmACCL/PCL −0.53 −0.81 0.28
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    表 4  各珠子之间的Flory-Huggins相互作用参数

    Table 4.  Flory-Huggins interaction parameter between beads

    Beads χij
    EPCWA
    E 0
    P −0.48 0
    C 0.81 1.62 0
    W 0.38 5.37 8.85 0
    A 0.30 −2.56 1.26 0.66 0
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    表 5  各珠子之间的排斥参数

    Table 5.  Repulsive parameter between beads

    BeadsRepulsive parameter
    EPCWA
    E 25.00
    P 23.33 25.00
    C 27.82 30.68 25.00
    W 26.33 43.77 55.94 25.00
    A 26.06 16.06 29.41 27.30 25.00
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-05-14
  • 网络出版日期:  2019-10-22

聚合物前药载药性能的计算机模拟

    作者简介:罗雪莉(1994-),女,浙江丽水人,硕士生,主要研究方向为药物载体。E-mail:lxl8129@163.com
    通讯作者: 郎美东, mdlang@ecust.edu.cn
  • 上海市先进聚合物材料重点实验室,上海 200237

摘要: 采用分子动力学(Molecular Dynamics,MD)模拟计算了药物接枝率不同时聚合物前药载体聚乙二醇单甲醚-b-聚(ε-己内酯-co-哌啶内酯-g-5-氨基酮戊酸)(mPEG-b-P(CL-co-APIL))与药物5-氨基酮戊酸(5-Aminolevulinic acid,5-ALA)之间的相容性,预测载体载药效率与药物接枝率之间的关系;并采用耗散粒子动力学(Dissipative Particle Dynamics,DPD)模拟探索和观察载药胶束的形态和药物分子的聚集状态。计算结果表明,通过对聚合物疏水段药物接枝可以提高聚合物载体的载药效率,为药物载体的设计与开发提供一定的参考。

English Abstract

  • 聚合物前药研究始于20世纪50年代中期,人们将某些药物与天然聚合物或合成聚合物化学连接形成聚合物前药,认为聚合物前药可能减少药物的肾排泄,增强其活性持续时间[1]。第一种聚合物前药模型由Ringsdorf设计提出,该模型包括聚合物主链、药物、间隔基、靶向基团和增溶剂[2]。除了前药这种药物载体之外,胶束也是常用的载药方法[3],但是与前药以化学键连接不同,胶束是一种物理包封方法,药物通常进入胶束的疏水内核,因此其载药效率通常与药物和聚合物疏水段的相互作用力有关。

    Flory-Huggins相互作用参数(χ)是高分子物理中重要的参数之一,它反映了高分子与溶剂或者高分子与高分子混合时相互作用能的变化[4]。在药物载体领域,Flory-Huggins相互作用参数可用于计算药物和载体之间的相容性,从而预测药物载体的载药性能。Flory-Huggins相互作用参数的计算方法有实验法[5],溶度参数法[6-7],混合能法[8-9],结合能法[10]等。其中溶度参数法只适用于没有氢键和极性基团的体系,混合能法通常通过计算机模拟方法得到,该方法适用于含有氢键和极性基团的体系,但是在计算中要求体系达到的平衡度高,计算时间长且计算过程复杂。

    计算机模拟可以通过理论计算预测实验结果,已经被证实是一种强有力的科学研究手段[11],被广泛应用于各领域的研究,在药物载体方面也发挥着重要的作用。

    Zhou等[12]运用耗散粒子动力学(Dissipative particle dynamics,DPD)模拟研究了pH敏感的两亲性三嵌段共聚物:聚(ε-己内酯)-b-聚(甲基丙烯酸二乙氨基乙酯)-b-聚(磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯)/聚(乙二醇甲基丙烯酸酯)(PCL-b-PDEA-b-PSBMA/PEGMA)的微观自组装结构以及该聚合物加载和释放药物阿霉素的性质,并发现随着聚合物摩尔浓度的不同,聚合物自组装形态呈现球型胶束、圆柱形结构、层状胶束等不同的状态,且胶束具有pH响应性的药物释放性质。Gupt等[13]基于分子动力学(Molecular Dynamics,MD)模拟,计算内聚能密度和溶度参数,预测了吲哚美辛在不同载体(分别为聚环氧乙烷、葡糖糖、蔗糖)中的相容性,并用热分析的实验手段验证了模拟结果,表明了分子动力学模拟是一种确定物质溶度参数和预测药物与载体混溶性的有效技术。

    二代卟啉类光敏剂5-氨基酮戊酸(5-Aminolevulinic acid,5-ALA)是内源性原卟啉IX(PpIX)的代谢前体物质,近年来在临床上被广泛应用于光动力治疗[14]。5-ALA具有不良反应小、疗效确切等优点,但是其亲水性非常强,因此在局部应用时透皮效果不理想。对5-ALA进行酯化可改善药物透皮性,获得性质稳定、靶组织选择性高、光动力效应强的衍生药物。5-氨基酮戊酸甲酯(5-Aminolevulinicacidmethylester,m-ALA)就是一种5-ALA的酯化衍生药物,其商品名为Metvix,可用于光化性角化病和表面结节型基地细胞癌[15]。除了通过酯化的方式改善5-ALA的透皮效果,胶束载药的方式也能改善其透皮性。

    5-ALA是一种亲水性很强的药物,通过普通载体对该药物进行物理包埋时包载效率很低,而通过化学键接的方式时载药量有限,需要大量的活性基团。本文用5-ALA修饰聚乙二醇单甲醚-b-聚(ε-己内酯-co-哌啶内酯)(mPEG-b-P(CL-co-PIL)得到聚合物前药载体聚乙二醇单甲醚-b-聚(ε-己内酯-co-哌啶内酯-g-5-氨基酮戊酸)(mPEG-b-P(CL-co-APIL)),并以该前药载体包载5-ALA,该体系同时采用化学键接和物理包埋的方法协同载药,且通过药物接枝的方式进一步改善载体与药物之间的相容性,提高载体对药物的物理包埋效率。以该体系为模型,采用MD模拟的方法计算不同药物接枝率的聚合物前药载体与药物的Flory-Huggins相互作用参数(χij),预测载体的载药性能,同时采用DPD模拟研究体系介观形态,通过粒子聚集程度来预测载药效率。通过计算机模拟预测载体的载药效率可为载体设计前期提供理论指导,减少实验探索的时间。本文提出的聚合物前药作为载体包载药物的模型可提高载体对某些包载较困难的药物的包载效率,为药物载体的设计提供了一种新的思路。

    • 采用Materials studio 6.1(MS,Accelrys)构建聚合物两种前药载体聚(ε-己内酯-co-聚哌啶内酯-g-5-氨基酮戊酸)P(CL-co-APIL)/聚(ε-己内酯-co-聚羧基化己内酯-g-5-氨基酮戊酸甲酯)(P(CL-co-mACCL)),聚乙二醇单甲醚(mPEG),聚羧基化己内酯(PCCL),聚己内酯(PCL),聚哌啶内酯(PPIL),药物分子5-ALA以及溶剂水的分子模型,聚合物分子结构见图1。为了研究不同聚合物前药与药物分子之间的相容性,采用分子动力学模拟的方法计算聚合物与药物之间的Flory-Huggins相互作用参数。利用Materials Studio中的Discovery模块对建立好的分子模型进行能量最小化,设定最小化的最长时间为20 000 fs,再利用Forcite模块中的Geometry Optimization对分子模型进行结构最优化。利用Amorphous Cell模块建立聚合物前药、聚合物亲水段mPEG、药物分子5-ALA、溶剂水的纯体系无定形模型以及聚合物/药物、聚合物/H2O、聚合物/聚合物、药物/水等混合体系的无定形模型,纯体系的无定形模型格子大小保持在3 nm×3 nm×3 nm左右,混合体系的无定形模型格子的大小则控制在3 nm×3 nm×3 nm~4 nm×4 nm×4 nm之间,纯体系和混合体系无定形模型数据见表1,部分无定形模型示意见图2。以上所有步骤在COMPASS(Condensed-phase Optimized Molecular Potentials for Atomistic Simulation Studies)力场[16]下进行。

      图  1  聚合物的分子结构

      Figure 1.  Molecular structure of polymers

      Amorphous boxesnAmorphous boxesMolecular ratios
      PCL208PCL20/5-ALA4∶65
      P(CL18-co-APIL2)7P(CL18-co-APIL2)/5-ALA4∶70
      P(CL16-co-APIL4)6P(CL16-co-APIL4)/5-ALA3∶60
      P(CL14-co-APIL6)5P(CL14-co-APIL6)/5-ALA3∶70
      P(CL12-co-APIL8)5P(CL12-co-APIL8)/5-ALA3∶70
      P(APIL10-co-CL10)5P(CL10-co-APIL10)/5-ALA3∶70
      P(CL8-co-APIL12)4P(CL8-co-APIL12)/5-ALA2∶65
      P(CL6-co-APIL14)4P(CL6-co-APIL14)/5-ALA2∶70
      P(CL4-co-APIL16)4P(CL4-co-APIL16)/5-ALA2∶70
      P(CL2-co-APIL18)3P(CL2-co-APIL18)/5-ALA2∶70
      PAPIL203PAPIL20/5-ALA2∶70
      m-ALA1205-ALA/H2O20∶1 000
      5-ALA150m-ALA/H2O15∶1 000
      H2O1 000mPEG/H2O2∶900
      mPEG20mPEG/m-ALA20∶15
      //mPEG/PAPIL15∶2
      //mPEG/PCL10∶4
      //mPEG/5-ALA20∶16

      表 1  纯无定形体系分子的物质的量和混合无定形体系的分子的物质的量之比

      Table 1.  Molecular molar number of pure amorphous system and molar ratio of mixed amorphous systems

      图  2  部分无定形模型的示意图 a—PCL;b—PAPIL20;c—P(APIL10-co-CL10)/5—ALA;d—P(APIL10-co-CL10)/H2O

      Figure 2.  Schematic diagram of partial amorphous model

    • 在COMPASS力场下对无定形结构进行能量最小化,上限时长为20 ps;然后,进行正则系综(NVT)动力学模拟,模拟时长为150 ps;最后进行等温等压(NPT)动力学模拟,模拟时长为1.5 ns。依据密度和势能是否收敛适当延长计算时间,每5 ps取一个轨迹,取最后的30个格子轨迹进行计算,所有的模拟过程中步长为1 fs,计算得到每个格子的密度、内聚能密度、范德华力内聚能密度和静电力内聚能密度,并进行Flory-Huggins相互作用参数的计算。

      Flory-Huggins相互作用参数(χij),及混合能(ΔEmix)的计算如式(1)~(2)所示[8]

      式中:V为格子体积,Vr为参考体积,在混合体系中取平均摩尔体积;ΔEmix为混合能,Ecoh为内聚能,Ecoh/V为内聚能密度(以ρcoh表示),ϕiϕj为各成分的体积分数,满足ϕi+ϕj=1。

      Vr一般选择为小分子的摩尔体积或者聚合物的结构单元的摩尔体积,本文为了计算更加精准,选择混合体系的平均摩尔体积作为Vr值,其计算如式(3)所示:

      式中:ninj为混合体系中各成分的物质的量;MiMj为混合体系中各成分的摩尔质量;ρij为混合体系的密度。

      溶度参数是表征分子间相互作用强度特征的重要参数,可预测聚合物之间或聚合物与其他小分子之间的相容性,其概念是Hildebrand等[17]在20世纪中期提出的,它是物质内聚能密度的平方根,Hansen[18]在Hildebrand溶度参数的理论基础上将液体的内聚能视为色散力、极性力和氢键3种分子间作用力的贡献之和,建立了一个三维溶解度参数体系:

      式中:δd是色散力对溶度参数的贡献,δp是极性力的贡献,δh是氢键的贡献。

      借鉴Hansen的工作,本文将Flory-Huggins参数χij分解为范德华力分量vdw相互参数(χij-vdw)和静电力分量e相互作用参数(χij-e),其计算如式(5)~式(9)所示:

    • 耗散粒子动力学(Disspative Particle Dynamis, DPD)模拟是一种介观尺度的模拟方法,该方法基于粗粒化模型,而MD模拟是基于原子量级的模拟方法,计算过程需要关注原子细节,过程更加复杂,耗时更长,难以达到平衡。因此对于高分子等分子量较大的体系,粗粒化模型有利于减少计算时间,被大量用在高分子自组装等复杂相领域[19]。DPD的粗粒化模型将几个原子划分为一个珠子,同一个分子中的珠子与珠子之间通过弹簧相连,珠子间的作用力分别用保守力、耗散力与随机力表示。保守力($F_{ij}^{c} $)的计算公式如式(10)所示[20]

      式中:aij为珠子i与珠子j之间的排斥参数,当体系密度等于3时,aij满足式(11):

      mPEG-b-P(CL-co-APIL),5-ALA和H2O的粗粒化模型如图3所示,粗粒化的原则是保证每个粒子的质量接近,因此本体系粗粒化过程如下:mPEG的3个结构单元作为一个珠子,用E表示(橙色),聚己内酯的一个结构单元为一个珠子,命名为C(绿色),聚哌啶内酯接枝5-ALA的一个结构单元分成两个珠子,命名为P(蓝色),一个5-ALA为一个珠子,命名为A(红色),8个水分子为一个珠子,命名为W(棕色)。

      图  3  mPEG-b-P(CL-co-APIL),5-ALA和H2O的粗粒化模型

      Figure 3.  Coarse-grained models of mPEG-b-P(CL-co-APIL), 5-ALA and H2O

      计算并设置好排斥参数后,对不同拓扑结构的聚合物前药进行DPD模拟的参数设置,为了得到一个完整的胶束形态,设置模拟格子大小为20 rc×20 rc×20 rc以及30 rc×30 rc×30 rc,其中rc为模拟体系的截断半径,聚合物、药物与水的物质的量之比为8∶2∶90,采用周期性边界条件,体系密度选为3,设置弹簧常数为4.0,耗散力参数设为4.5,模拟步长为20 000步。

    • PAPIL分子动力学模拟过程平衡图见图4。从图4(a)可以看出,在16 000 fs之后体系趋于平衡,势能不再变化,说明在本文所用的计算方法及格子体积大小中,选择20 ps的时长进行能量最小化足以使系统达到平衡。PAPIL纯体系在NPT模拟过程中的密度变化见图4(b),从图中可以看出,在模拟时长达到1 000 ps以后,密度变化基本上收敛,说明在本文所用的计算方法及格子体积大小中,选择NPT模拟时长为1.5 ns并根据密度收敛情况适当延长模拟时间的方法是合理的。

      图  4  PAPIL分子动力学模拟过程平衡图:能量最小化过程中的势能变化图(a);NPT模拟过程中的密度收敛图(b)

      Figure 4.  Molecular dynamics simulation balance diagram of PAPIL: Potential energy change diagram in energy minimization process (a); Density convergence diagram in NPT simulation process (b)

      纯无定形体系的密度和内聚能密度的实验结果见表2。对比聚合物PCL20、PPIL20、PAPIL20、PCCL20、PmACCL20可以看出,PCL20的静电力内聚能最小,因为它的碳链上没有活性基团;PAPIL20的静电力内聚能(ρcoh-e)最大,原因是在5-ALA接枝到哌啶内酯上以后,分子间存在大量的极性基团,且有裸露的氨基,容易形成分子间氢键。范德华力内聚能(ρcoh-vdw)最大的是PCCL20,最小的是PmACCL20,原因可能是后者分子量最大,分子体积最大。对比5-ALA和m-ALA可以看出,两者的范德华力内聚能相差不大,而静电力内聚能相差较大,导致总的内聚能密度相差较大,从两者的结构考虑很容易理解这个结果,因为m-ALA上只有一个裸露的氨基,而羧基被羧基甲酯取代,因此5-ALA相比m-ALA有更多的极性基团且更容易产生分子间氢键[21]

      Systemsρ/(g·cm−3)ρcoh/(108 J·m−3)ρcoh-vdw(108 J·m−3)ρcoh-e/(108 J·m−3)
      PCL201.064 93.276 73.038 00.238 7
      PPIL201.137 03.701 43.140 60.560 8
      PAPIL201.216 74.153 33.007 81.145 5
      PCCL201.156 54.018 43.226 00.792 4
      PmACCL201.180 53.432 02.660 90.771 1
      5-ALA1.212 610.119 94.066 46.053 5
      m-ALA1.105 45.893 84.258 51.635 3

      表 2  纯无定形体系的密度和内聚能密度

      Table 2.  Density and cohesive energy density of pure amorphous system

      不同分子之间的Flory-Huggins相互作用参数见表3,参数越小代表两者的相容性越好。分析表3中5-ALA/mPEG,5-ALA/H2O和m-ALA/mPEG,m-ALA/H2O的数据,发现相比5-ALA与mPEG和H2O的相容性,m-ALA与两者的相容性都变差,且变差的主要原因是静电力相互作用参数变大,该结果同样与极性基团的减少有关。

      Systemχijχij-vdwχij-e
      PCL20/5-ALA 1.13 0.34 0.79
      PmACCL20/5-ALA 1.35 0.14 1.21
      PCCL20/5-ALA −0.54 −0.49 −0.05
      PAPIL20/5-ALA −2.65 −2.59 −0.06
      PPIL20/5-ALA −0.84 −0.70 −0.14
      PCL20/m-ALA 0.16 −0.16 0.32
      PmACCL20/m-ALA −2.49 −1.75 −0.74
      PCCL20/m-ALA −2.45 −0.51 −1.94
      PAPIL20/m-ALA −1.47 −1.15 −0.32
      PPIL20/m-ALA −0.32 −0.27 −0.05
      PCL20/H2O 8.85 −1.94 10.79
      PmACCL20/H2O 4.92 −1.03 5.95
      PCCL20/H2O 1.44 3.11 −1.67
      PAPIL20/H2O 5.70 −1.15 6.85
      PPIL20/H2O 4.33 −1.03 5.36
      5-ALA/mPEG 0.30 0.24 0.06
      5-ALA/H2O 0.66 0.05 0.61
      m-ALA/mPEG 0.42 0.32 0.10
      m-ALA/H2O 1.41 −0.19 1.60
      mPEG/PmACCL −0.31 −0.19 −0.12
      mPEG/PCL 0.81 0.61 0.20
      mPEG/H2O 0.36 0.00 0.36
      PmACCL/PCL −0.53 −0.81 0.28

      表 3  分子之间的相互作用参数

      Table 3.  Flory-Huggins interactional parameter of molecules

      对比5种聚合物PCL20,PPIL20,PAPIL20,PCCL20,PmACCL20与5-ALA的相互作用参数发现:PPIL20与PAPIL20相比(接枝5-ALA前后),聚合物与5-ALA的相互作用参数从−0.84降为−2.65,其中范德华力相互作用参数从−0.70降为−2.59,静电力相互作用参数从−0.14略有上升至−0.06,说明其相容性的改变主要依赖于范德华力的变化,而范德华力的变化主要是聚合物侧链与药物分子都有裸露的氨基相似程度高,因此静电力相互作用的变化并不大。PCCL20与PmACCL20相比(接枝m-ALA前后),接枝药物分子后,聚合物与5-ALA的相互作用参数从−0.54升至1.35,其中范德华力相互作用参数从−0.49升至0.14,静电力相互作用参数从−0.05升至1.21,说明在PCCL20上接上m-ALA后并不能提高对5-ALA的包载效率,虽然m-ALA接枝与5-ALA的结构也相似,但是接上5-ALA后使原本裸露的羧基转变为酰胺键,使得聚合物与药物形成氢键的能力大大减弱,且在氢键较少的情况下,接枝药物分子使得聚合物的体积变大,同样不利于药物与聚合物之间的相互作用。相比PCL20与5-ALA之间的相互作用参数,PAPIL20与5-ALA的相互作用参数更小,而PmACCL20与5-ALA之间的相互作用参数变化较小。

      对比5种聚合物PCL20,PPIL20,PAPIL20,PCCL20,PmACCL20与m-ALA的相互作用参数变化发现:在PPIL20上接枝5-ALA也能提高其与5-ALA的相容性,相容性变化的主要因素是范德华力的变化,而静电力变化相对较小;在PCCL20上接枝m-ALA后,聚合物与m-ALA之间的相容性几乎不变,这是范德华力相互作用参数与静电力相互作用参数的变化相互抵消的结果。两种前药聚合物与PCL相比,接枝药物后,和m-ALA的相容性都变好。

      对比5种聚合物PCL20,PPIL20,PAPIL20,PCCL20,PmACCL20与H2O的相互作用参数发现:与H2O的相容性最好的聚合物是PCCL20 (χij=1.439 4),参考mPEG与H2O的相互作用参数(0.36)和PCL20与H2O之间的相互作用参数(8.85),PCCL20是一种水溶性较好的聚合物,因此虽然它与m-ALA和5-ALA之间的相互作用参数都比较好,但是不适合做载药胶束的疏水端。在PPIL20上接枝5-ALA和在PCCL20上接枝m-ALA后,聚合物的亲水性都变差,亲水性的下降主要是由于静电力相互作用参数的变化。

    • 综上分析,认为在PCCL20上接枝m-ALA并不利于对m-ALA和5-ALA的包载,PCCL20与m-ALA和5-ALA的相容性好,但是PCCL20亲水性太强,不适合做胶束的疏水端,在PPIL20上接枝5-ALA能有效提高载体对5-ALA的包载能力,因此选取PAPIL20为模型对聚合物前药进行分析,为了保证聚合物疏水端的疏水性,采用PAPIL20与PCL20的无规共聚物作为疏水端。

      以P(CL-co-APIL)为主要研究对象,研究药物不同接枝率对前药载体载药效率的影响。药物接枝率的前药载体设计为:不同比例的PCL与PPIL的无规共聚物,PPIL上的氨基均与5-ALA中的羧基相连,形成药物接枝率不同的聚合物前药载体,药物接枝率为非0和非100%时采用无规的方式建立模型,部分模型见图5

      图  5  分子结构式转化为分子模型的示意图

      Figure 5.  Schematic diagram of the transformation of molecular structure into molecular model

      聚合物前药载体的药物接枝率(Y)=y/(x+y)×100%,其中x为PCL的重复单元数,y为PAPIL的重复单元数。药物不同接枝率体系的密度和内聚能密度见图6,可以看出,随着药物接枝率的上升,聚合物的密度总体呈现逐渐上升的趋势;内聚能密度静电力分量逐渐上升,一方面是由于接入药物分子引入更多极性基团,另一方面是因为随着药物接枝率的上升,密度增加引起内聚能密度增加。内聚能密度范德华力分量的变化较小,说明此时聚合物的内聚能变小,与接枝后聚合物主链之间的接触能力变小有关。总的内聚能密度随着药物接枝率的上升而上升,其决定因素主要是静电力。

      图  6  药物接枝率不同时P(CL-co-APIL)的密度(a)及内聚能密度(b)

      Figure 6.  Density (a) and cohesion energy density (b) of P(CL-co-APIL) with different drug grafting ratios

      5-ALA不同接枝率的聚合物前药与药物5-ALA之间的相互作用参数见图7。观察图7可以看出无论是χij-vdw还是χij-e均随着药物接枝率的升高呈现下降的趋势。χij-vdw下降的主要原因可能是接枝药物分子后,聚合物侧链与药物的结构相似,使得其相容性变好。接枝药物后极性基团的数量大大增加,因此,χij-e随着药物接枝率的上升而下降,并且下降趋势几乎是线性的,从而χij也随着药物接枝率的上升而下降。

      图  7  药物接枝率不同时P(CL-co-APIL)体系聚合物前药与5-ALA的Flory-Huggins相互作用参数(a~c)和集合图(d)

      Figure 7.  Flory-Huddins interaction parameter(a~c)and altogether(d) of p(cl-co-APIL)ang 5-ALA calculated by MD with different drug graftin ratios

    • 为了更加直观地观察聚合物前药胶束的形态和载药状态,采用DPD模型进行介观模拟,排斥参数的计算与前文的Flory-Huggins相互作用参数有关,珠子之间的Flory-Huggins相互作用参数及排斥参数分别见表4表5

      Beads χij
      EPCWA
      E 0
      P −0.48 0
      C 0.81 1.62 0
      W 0.38 5.37 8.85 0
      A 0.30 −2.56 1.26 0.66 0

      表 4  各珠子之间的Flory-Huggins相互作用参数

      Table 4.  Flory-Huggins interaction parameter between beads

      BeadsRepulsive parameter
      EPCWA
      E 25.00
      P 23.33 25.00
      C 27.82 30.68 25.00
      W 26.33 43.77 55.94 25.00
      A 26.06 16.06 29.41 27.30 25.00

      表 5  各珠子之间的排斥参数

      Table 5.  Repulsive parameter between beads

      聚合物mPEG-b-PCL20/5-ALA的DPD模拟的自助装过程如图810所示,模拟过程图显示不同药物接枝率的聚合物前药均能形成球形载药胶束,胶束形态差别并不大,说明在该体系范围内,亲水性的增大不影响胶束的形成。从0步到20 000步的变化过程可以看出,胶束首先是形成一些较小的聚集体,聚集体相互接触融合形成一个大的胶束,15 000步以后,体系基本平衡,胶束形态稳定。对比不同药物接枝率的聚合物前药载体可以发现,在药物接枝率为0的mPEG-b-PCL20/5-ALA组(图8),平衡后药物的分布仍然比较均匀,胶束外有大量的药物分子(红色),平衡前后药物分布状态差别不大。药物接枝率为40%的mPEG-b-P(CL12-co-APIL8)5-ALA组(图9),在0步的时候药物分子的分布与接枝率为0时相似,分布比较分散;平衡后药物分子在胶束外的分布明显减少,只有少量在胶束外;当药物接枝率为100%时(图10),平衡后在胶束外几乎没有药物分子分布了,且在5 000步时,药物分子就几乎已经全部包载进了胶束。以上结果说明药物接枝率的提高能有效改善载体的载药效率。

      图  8  聚合物mPEG-b-PCL20/5-ALA的DPD模拟的自组装过程(红色为5-ALA,绿色为PCL,橙色为mPEG)

      Figure 8.  Self-assembly of mPEG-b-PCL20/5-ALA at different simulation times(red: 5-ALA; green: PCL; orange: mPEG)

      图  10  聚合物mPEG-b-PAPIL20/5-ALA的DPD模拟的自组装过程(红色为5-ALA,蓝色为PAPIL,橙色为mPEG)

      Figure 10.  Self-assembly of mPEG-b-PAPIL20/5-ALA at different simulation times(red: 5-ALA, green: PCL, orange: mPEG)

      图  9  聚合物前药mPEG-b-P(CL12-co-APIL8)/5-ALA的DPD模拟的自组装过程(红色为5-ALA,绿色为PCL,蓝色为PAPIL,橙色为mPEG)

      Figure 9.  Self-assembly of mPEG-b-P(CL12-co-APIL8)/5-ALA at different simulation times(red: 5-ALA, green: PCL, blue: PAPIL, orange: mPEG)

      药物不同接枝率前药载体自组装形成的胶束形态及剖面形态见图11。由总体形态图和截面图可以看出,在药物接枝率为0时,形成了球形载药胶束,胶束外药物5-ALA占较大体积,胶束内部5-ALA分布较少,主要分布在胶束亲水段mPEG上,这是因为mPEG与5-ALA有较好的相容性(χij=0.302 1);在药物接枝率为40%时,依然形成球形胶束,在胶束外5-ALA尽管有少量的分布,但相对药物接枝率为0时较少,在胶束内核5-ALA均匀地分布。当药物接枝率达到100%时,形成的胶束与其他组差别不大,但在胶束外几乎没有5-ALA分布,5-ALA同样均匀地分布在胶束内核,且相比其他组分布更加集中。因此随着药物接枝率的上升,胶束的载药效率升高。

      图  11  5-ALA接枝率为0,40%,100%时聚合物前药的DPD模拟的形态图及剖面图(红色为5-ALA,绿色为PCL,橙色为mPEG)

      Figure 11.  DPD simulation morphology and section view of drug-loaded micelle with5-ALA grafting ratiosare 0, 40%, 100%, respectively (red: 5-ALA; green: PCL; orange: mPEG)

      接枝率不同时,5-ALA的密度分布图(图12)和归一化密度分布曲线(图13)更具体地体现5-ALA的集中情况。图13中的X为位于胶束轴向的坐标。从图12中可以看出,在聚合物5-ALA接枝率为0和20%时,其在整个格子中的分布相对较均匀,随着5-ALA接枝率的增加,胶束内5-ALA的密度越来越大,而在胶束外其密度变得越来越小。这个结果也说明了5-ALA接枝率的上升可以增大聚合物前药载体的载药效率。

      图  12  5-ALA接枝率不同时聚合物前药的药物密度分布图

      Figure 12.  Density distribution of 5-ALA in polymeric prodrug with different 5-ALA grafting ratio

      图  13  5-ALA接枝率不同时的密度分布曲线

      Figure 13.  Density distribution of 5-ALA with different grafting ratios

    • 采用分子动力学模拟计算了不同聚合物前药与药物分子5-ALA之间的Flory-Huggins相互作用参数,在计算过程中,将Flory-Huggins相互作用参数分解为范德华力分量以及静电力分量,从范德华力和静电力的变化具体分析接枝药物对聚合物前药的影响。选用mPEG-b-P(CL-co-APIL)作为聚合物前药研究药物接枝率对药物载体载药效率的影响,并采用DPD模拟研究聚合物前药载体的自组装过程。

      (1)分子动力学模拟显示:在5-ALA与PAPIL的体系中,随着药物接枝率的上升,载体与药物之间的相容性变好,可预测聚合物前药药物接枝率的提高可以使其载药效率变高。在此体系中,药物接枝一方面引入极性基团,对载体与药物之间的静电力产生影响。另一方面,药物接枝使得药物与聚合物前药之间的结构相似程度变高,对载体与药物之间的范德华力产生影响。

      (2)DPD模拟说明了药物接枝率不同的聚合物前药都能形成载药胶束,且随着药物接枝率的增加,药物分子的分布越来越集中于胶束的内核,亲水性的增加并不影响胶束的形成,因此药物接枝率的增加总体有利于载药量的提高。

(13)  表(5) 参考文献 (21) 相关文章 (20)

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