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  • ISSN 1006-3080
  • CN 31-1691/TQ
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氮杂双环[3.3.1]壬烷芳基噻二唑类化合物合成及其对线虫的抑制活性研究

    作者简介: 杨天骄(1992-),女,山西人,硕士生,主要研究方向为绿色化学合成。E-mail:regeneffi@163.com;
    通讯作者: 宋恭华, ghsong@ecust.edu.cn
  • 中图分类号: O626.42+3

Synthesis and Nematicidal Activity of Azabicyclo[3.3.1]nonane-Thiadiazole Derivatives

    Corresponding author: Gonghua SONG, ghsong@ecust.edu.cn
  • CLC number: O626.42+3

  • 摘要: 以具有抗线虫活性的5-HT3受体拮抗剂MDL 72222为先导化合物,通过改变氮杂双环中桥环的位置以及桥碳数量,引入农药活性基团噻二唑结构,设计合成了23个未见报道的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷芳基噻二唑类化合物。通过核磁共振、高分辨质谱等分析手段确认了化合物的结构。以根结线虫为试虫,测定了目标化合物对根结线虫的生物活性,其中10个目标化合物在质量浓度为40 mg/L时对根结线虫表现出一定的抑制活性,在试管实验中化合物Z7对根结线虫表现出较好的抑制活性。
  • 图 1  目标化合物的合成路线

    Figure 1.  General synthetic route of the target compounds

    表 1  噻二唑类化合物对根结线虫的抑制活性

    Table 1.  Nematicidal activities of thiadiazole derivatives against root-knot nematodes

    Compound R1 Numbers of root knots Level of disease
    1 2 3 4 Total Average
    Z1 C6H5 33 13 27 28 101 25 3
    Z2 4-F−C6H5 18 36 15 21 90 23 3
    Z3 4-Cl−C6H5 27 24 29 20 100 25 3
    Z4 4-Br−C6H5 11 19 19 24 73 18 2
    Z5 4-NO2−C6H5 16 7 16 17 56 14 2
    Z6 4-CN−C6H5 27 13 19 10 69 17 2
    Z7 4-OCH3−C6H5 6 13 13 10 42 11 1
    Z8 4-CH3−C6H5 16 16 19 14 65 16 2
    Z9 3-Cl−C6H5 28 18 21 29 96 24 3
    Z10 3-NO2−C6H5 19 15 6 19 59 15 2
    Z11 3-Br−C6H5 14 26 17 19 76 19 3
    Z12 3-F−C6H5 22 16 21 8 67 17 2
    Z13 2-F−C6H5 14 14 15 16 59 15 2
    Z14 2-Br−C6H5 25 13 26 24 88 22 3
    Z15 2-Cl−C6H5 30 15 19 28 92 23 3
    Z16 2-NO2−C6H5 15 11 18 18 62 16 2
    Z17 2-OCH3−C6H5 25 36 25 33 119 30 3
    Z18 3,5-Cl2−C6H5 27 13 35 20 95 24 3
    Z19 3,5-(OCH3)2−C6H5 20 27 19 33 99 25 3
    Z20 3,4,5-(OCH3)3−C6H5 23 18 20 25 86 22 3
    Z21 4-Cl-3-NO2−C6H5 11 13 20 23 67 17 2
    Z22 2-Cl-5-NO2−C6H5 20 28 14 15 77 19 3
    Z23 2-Br-5-F−C6H5 23 19 16 31 89 22 3
    Avermectin (8 mg/L) 0 0 0 0 0 0 0
    Blank group 28 27 23 20 98 25 3
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出版历程
  • 收稿日期:  2018-06-14
  • 网络出版日期:  2019-05-31
  • 刊出日期:  2019-10-01

氮杂双环[3.3.1]壬烷芳基噻二唑类化合物合成及其对线虫的抑制活性研究

    作者简介:杨天骄(1992-),女,山西人,硕士生,主要研究方向为绿色化学合成。E-mail:regeneffi@163.com
    通讯作者: 宋恭华, ghsong@ecust.edu.cn
  • 华东理工大学药学院,上海市化学生物学重点实验室,上海 200237

摘要: 以具有抗线虫活性的5-HT3受体拮抗剂MDL 72222为先导化合物,通过改变氮杂双环中桥环的位置以及桥碳数量,引入农药活性基团噻二唑结构,设计合成了23个未见报道的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷芳基噻二唑类化合物。通过核磁共振、高分辨质谱等分析手段确认了化合物的结构。以根结线虫为试虫,测定了目标化合物对根结线虫的生物活性,其中10个目标化合物在质量浓度为40 mg/L时对根结线虫表现出一定的抑制活性,在试管实验中化合物Z7对根结线虫表现出较好的抑制活性。

English Abstract

  • 植物线虫是一类原体腔无脊椎生物,寄生于植物体内。植物寄生线虫侵染以及由其引起的植物线虫病严重影响植物的生长繁殖过程,植物线虫也是导致粮食危机的主要病原体之一。全球约有4 100种植物寄生线虫,每年可导致全球粮食减产约15%,经济损失约1 570亿美元[1]。目前,利用化学杀线虫剂防治线虫病害仍是主要的植物保护措施,但多种传统杀线虫剂,如灭线磷、克百威和涕灭威等,都因为其高毒性和对生态环境破坏严重而被禁用或限制使用,且传统杀线虫剂的大范围和频繁使用,已使得线虫抗药性问题日趋突出[2-3]。因此,符合现代绿色农药特征的新型杀线虫剂的研发,已成为当今农药创制领域一个亟待突破的重要课题。

    5-羟色胺(5-HT),也被称作血清素(Serotonin),是由生物体内的色氨酸(Tryptophan-Trp)经过色氨酸羟化酶(Tryptophanhydroxylase,TPH)作用生成5-羟色氨酸,再由氨基酸脱羧酶催化脱羧生成的一种神经递质[4]。5-HT受体广泛分布于线虫体内的神经系统、消化系统和生殖系统,并参与调节线虫的各种生理活动。21世纪初Trowell等[5]从秀丽隐杆线虫体内克隆出了一种与哺乳动物体内5-HT3受体有着高度同源性的5-HT受体,即5-HT3Ce受体,并报道了含托烷基结构的哺乳动物5-HT3受体拮抗剂MDL 72222,它能明显抑制秀丽隐杆线虫咽泵的吞送功能,并在一定剂量下对线虫有致死作用。

    目前国内外针对线虫5-HT受体为潜在作用靶标的新作用机制杀线剂的研究鲜有报道。在前期研究中,本课题组以MDL 72222为先导化合物,针对其结构中含有在自然界条件下易水解酯基的缺陷,通过引入相对稳定的肟和异噁唑等农药活性结构片段,设计合成了一系列具有杀线虫活性的氮杂双环类目标化合物[6],其中部分化合物在质量浓度10 mg/L下对根结线虫具有高达95%的抑制率[7-9]。在针对人体5-HT受体的新药研究中,Swain等[10]合成了一系列吲哚噁二唑类哺乳动物5-HT3受体拮抗剂,构效关系分析表明,采用五元杂环代替酯基对化合物与5-HT3受体的作用影响很小。噻二唑环作为有效的农药活性片段广泛存在于杀虫、除草、杀菌等农药活性结构中[11-14],为进一步拓展具有杀线虫活性的氮杂双环类结构的分子多样性,寻找高活性化合物,本文一方面改变氮杂双环部分桥链的位置和桥碳数量,另一方面引入噻二唑基团,设计合成了一系列未见报道的氮杂双环[3.3.1]壬烷芳基噻二唑类目标化合物,并测定了其对根结线虫的抑制活性。

    • 主要仪器:核磁共振分析仪(Bruker Mgnet System 400 MHz),质谱分析仪(MS, Micromass gCT KC317),有机合成平行反应器(A-Plus HPC-SWS2),熔点测定仪(Buchi Melting Point B-540),快速制备纯化仪(Biotage IsoleraTM Spektra Systems),气-质联用仪(GC-MS, Hewlett-Packard HP6890/5973)。所有试剂均为市售化学纯或分析纯。

    •    (1)3-苄基-1,5,3-二噁氮杂卓(1)的制备

      在100 mL的圆底烧瓶中,加入4.32 g(40 mmol)苄胺、7.5 g(120 mmol)乙二醇和3 g(100 mmol)多聚甲醛,50 mL环己烷作为溶剂,油浴加热到85 °C,8 h后薄层色谱(TLC)监测,冷却至室温。将反应液转移至分液漏斗中,除去下层溶液,上层溶液用饱和食盐水洗涤(3×15 mL),无水MgSO4除水干燥,减压除去溶剂后得无色液体6.9 g,产率为89%。MS (GC-MS),m/z:193.1 (M+), 162.1, 133.1, 91.1。

      (2)3-苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷-9-缩酮(2)的制备

      在100 mL圆底烧瓶中加入1.96 g(20 mmol)环己酮和30 mL的甲醇,置于冰浴中冷却至0 °C。将5.4 g(50 mmol)三甲基氯硅烷加入到20 mL的恒压滴液漏斗中,缓慢滴加到圆底烧瓶中,搅拌20 min。然后,往圆底烧瓶中缓慢滴加溶于10 mL甲醇中的3.95 g(20 mmol)3-苄基-1,5,3-二噁氮杂卓,气相色谱(GC)跟踪反应,10 h后反应结束。用w=40%的NaOH水溶液中和反应液,调节pH至12以上,趁热过滤反应液,滤液静置冷却后析出固体,滤饼用30 mL去离子水和甲醇分别洗涤后得到白色固体4.2 g,产率76%。MS (GC-MS),m/z:275.1(M+), 212.2, 200.1, 134.1, 91.1。

      (3)3-苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷-9-酮(3)的制备

      在100 mL圆底烧瓶中加入5.5 g(20 mmol)3-苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷-9-缩酮,30 mL 3 mol/L的稀盐酸,油浴加热110 °C,反应4 h,GC监测,反应结束。待反应液冷却至室温,用w=40%的NaOH水溶液中和,调节pH至12以上,用二氯甲烷(3×30 mL)萃取,无水MgSO4干燥,浓缩有机相后,得淡黄色固体3.44 g,产率75%。MS (GC-MS),m/z:229.1 (M+), 200.1, 138.1, 120.1, 106.1, 91.1。

      (4)3-甲基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷-9-醇(4)的制备

      在100 mL圆底烧瓶中加入2.29 g(10 mmol)3-苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷-9-酮,30 mL无水甲醇作为溶剂,在冰浴条件下,分批多次加入1.5 g(40 mmol)硼氢化钠,2 h后,TLC跟踪反应至终点,用盐酸将多余的硼氢化钠淬灭,减压除去甲醇溶剂,w=40%的NaOH水溶液中和反应液,调节pH至10左右,用二氯甲烷(3×30 mL)萃取,浓缩得粗产物,经柱层析得白色固体2.19 g,产率95%。MS (GC-MS),m/z:231.1 (M+), 214.1, 134.1, 120.1, 91.0。

      再在100 mL圆底烧瓶中加入2.31 g(10 mmol)3-苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷-9-醇、2 g 10%(质量分数) Pd/C和5 g(80 mmol)甲酸铵,然后加入100 mL无水甲醇,油浴加热至40 °C后反应2.5 h。反应液趁热经硅藻土过滤除去催化剂Pd/C,甲醇(3×10 mL)冲洗。向滤液中加入1.6 g(15 mmol)K2CO3,冰浴条件下缓慢滴加2.13 g(15 mmol)碘甲烷,反应2 h结束,TLC监测,减压除去甲醇溶剂,用二氯甲烷(3×15 mL)萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩有机相,通过柱层析(二氯甲烷和甲醇体积比为10∶1)得白色固体1.41 g,产率91%。MS (GC-MS),m/z:155.1 (M+), 138.1, 112.1, 95.1, 79.1。

      (5)2-氯-5-芳基-1,3,4-噻二唑类化合物(S)的制备

      以2-氯-5-苯基-1,3,4-噻二唑为例,在100 mL的圆底烧瓶中依次加入2.12 g(20 mmol)的苯甲醛、1.82 g(20 mmol)氨基硫脲和30 mL乙醇水溶液(乙醇和水体积比为1∶3),油浴加热至85 °C,反应2 h后,TLC跟踪反应至终点,反应液冷却至室温,减压除去乙醇,缓慢析出晶体,抽滤,滤饼用去离子水(3×15 mL)洗涤,红外烘箱(60 °C)干燥,得白色固体苯甲醛缩氨基硫脲(7)3.31 g,产率为92.5%。熔点183.5~184.7 °C。

      在100 mL的圆底烧瓶中依次加入1.79 g(10 mmol)苯甲醛缩氨基硫脲和30 mL去离子水,油浴加热至110 °C,缓慢滴加4.86 g(30 mmol,溶于20 mL去离子水中)FeCl3,反应7 h结束,TLC监测,趁热过滤,再向滤液中加入20 mmol柠檬酸和10 mmol柠檬酸钠。静置30 min后固体溶解,向溶液中滴加10%(质量分数)的氨水溶液进行中和,直到不再有沉淀析出为止。抽滤,滤饼用去离子水(3×15 mL)洗涤,红外烘箱(60 °C)烘干,得白色晶体2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑(8)1.08 g,产率61%,熔点为213.8~215.1 °C。

      在100 mL的圆底烧瓶中,加入64 mg(1 mmol)铜粉,20 mL浓盐酸和5 mL去离子水,置于冰浴中,冷却搅拌15 min后,温度接近于0 °C。将0.89 g 2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑(5 mmol)加入烧瓶中,搅拌15 min后,缓慢滴加1.68 g(25 mmol)溶于7 mL去离子水的NaNO2,连续搅拌,反应3 h至终点,TLC监测,抽滤,滤饼用去离子水(3×15 mL)冲洗,干燥,通过柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为10∶1)纯化得白色固体0.71 g,产率72%。MS (GC-MS),m/z:196 (M+), 161, 135, 121, 103, 93, 77, 63, 51。

    • 以2-(4-苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z1)为例,在25 mL圆底烧瓶中依次加入0.155 g(1 mmol)3-甲基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷-9-醇、0.1 g(2.5 mmol)60% (质量分数)NaH、10 mL无水THF作为溶剂,常温搅拌30 min后,加入0.196 g(1 mmol)2-氯-5-苯基-1,3,4-噻二唑(S1),油浴75 °C反应8 h左右,TLC跟踪,反应结束,冷却至室温,向反应液中缓慢滴加甲醇除去多余的NaH,直到不会再有气泡产生为止。然后减压除去四氢呋喃和甲醇溶剂,通过柱层析(二氯甲烷和甲醇的体积比为25∶1)得到淡黄色固体粉末0.161 g,产率51%, 熔点:117.5~118.9 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):7.83~7.80(m, 2H), 7.43~7.42 (m, 3H), 5.07 (d, J=3.7 Hz, 1H), 2.96 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.70 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.63~2.48 (m, 2H), 2.38 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (dd, J=12.8, 5.3 Hz, 2H), 1.88~1.73 (m, 1H), 1.63 (dd, J=13.8, 6.1 Hz, 1H), 1.46 (m, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):174.21, 161.99, 130.86, 130.83, 130.52, 130.40, 129.00, 127.00, 84.59, 60.89, 55.05, 45.85, 33.33, 32.67, 31.22, 24.9, 20.80;HRMS (EI) calcd. for C17H21N3OS[M+] 315.140 5 found:315.140 3。

      2-(4-氟苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z2),白色固体0.163 g,产率49%,熔点:108.6~110.2 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):7.74 (t, J=7.73 Hz, 2H), 7.06 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.00 (t, J=5.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J=10.7 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.31 (d, J=11.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.99~1.76(m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.4 (m, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):174.25 (s), 164.02 (d, J=251.3 Hz), 160.82, 128.94 (d, J=8.6 Hz), 127.20 (d, J=3.4 Hz), 116.19 (d, J=22.1 Hz), 84.82, 60.93, 45.83, 32.71, 24.95, 20.81; HRMS (EI) calcd. for C17H20FN3OS [M+] 333.131 1, found:333.130 9。

      2-(4-氯苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z3),白色固体0.227 g,产率65%,熔点:105.4~106.7 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.08 (t, J=3.7 Hz, 1H), 2.97 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.71 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.55 (dt, J=13.0, 6.5 Hz, 2H), 2.38 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.96 (dd, J=13.0, 6.5 Hz, 2H), 1.82 (dd, J=16.3, 11.4 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.7, 6.1 Hz, 1H), 1.47 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):174.40, 160.76, 136.51, 129.39, 129.29, 128.17, 84.95, 60.92, 55.15, 45.82, 33.44, 32.71, 31.36, 24.96, 20.81; HRMS (EI) calcd. for C17H2035ClN3OS [M+] 349.101 6, found:349.101 0, calcd. for C17H2037ClN3OS [M+] 351.098 6, found:351.097 5。

      2-(4-溴苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z4),淡黄色固体0.240 g,产率61%,熔点:143.7~145.3 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):7.69 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.55 (dd, J=12.8, 6.2 Hz, 1H), 2.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.04~1.90 (m, 2H), 1.64 (dd, J=13.2, 5.5 Hz, 2H), 1.56~1.42 (m, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):174.39, 160.86, 132.24, 129.79, 128.36, 124.81, 84.88, 60.88, 45.88, 32.67, 24.92, 20.78; HRMS (EI) calcd. for C17H2079BrN3OS [M+] 393.051 0, found:393.051 2, calcd. for C17H2081BrN3OS [M+] 395.049 0, found:395.048 2。

      2-(4-硝基苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z5),白色固体0.257 g,产率71%,熔点:210.5~211.8 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):8.24 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.07 (t, J=3.7 Hz, 1H), 2.91 (d, J=10.7 Hz, 2H), 2.49 (dt, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 2.32 (d, J=11.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98~1.84 (m, 2H), 1.58 (dd, J=13.8, 6.1 Hz, 2H), 1.41 (dt, J=12.8, 6.3 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):175.36, 159.37, 148.72, 136.53, 127.66, 124.36, 85.64, 60.89, 45.79, 32.74, 24.94, 20.78; HRMS (EI) calcd. for C17H20N4O3S [M+] 360.125 6, found:360.124 9。

      2-(4-氰基苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z6),白色固体0.184 g,产率54%,熔点:183.2~184.7 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):7.87 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 2.92 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.55~2.39 (m, 1H), 2.33 (d, J=10.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95~1.83 (m, 2H), 1.58 (dd, J=13.7, 5.9 Hz, 2H), 1.41 (m, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):174.14, 162.29, 138.84, 131.34, 128.91, 127.56, 124.29, 84.30, 60.86, 45.96, 32.63, 24.86, 21.37; HRMS (EI) calcd. for C18H20N4OS [M+] 340.135 8, found:340.136 1。

      2-(4-甲氧基苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z7),白色固体0.242 g,产率70%,熔点:131.5~133.1 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):7.74 (dd, J=5.2, 3.1 Hz, 2H), 6.93 (dd, J=5.2, 2.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.96 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.55 (dd, J=11.5, 6.3 Hz, 2H), 2.37 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.18 (d, J=16.2 Hz, 3H), 1.95 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.62 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.55~1.37 (m, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):173.54, 161.75, 161.34, 128.39, 123.46, 114.32, 84.24, 60.81, 55.33, 45.84, 32.58, 24.85, 20.74; HRMS (EI) calcd. for C18H23N3O2S [M+] 345.151 1, found:345.150 9。

      2-(4-甲基苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z8),白色固体0.201 g,产率61%,熔点:144.5~146.2 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):7.71 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 2.97 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.64~2.46 (m, 2H), 2.39 (s, 5H), 2.29 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (dd, J=13.0, 6.5 Hz, 2H), 1.87~1.75 (m, 1H), 1.65~1.59 (m, 1H), 1.52~1.39 (m, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):173.98, 162.18, 140.89, 140.83, 129.69, 129.68, 128.19, 126.94, 84.49, 60.93, 55.05, 45.87, 33.35, 32.69, 31.19, 24.94, 21.45, 20.80; HRMS (EI) calcd. for C18H23N3OS [M+] 329.156 2, found:329.157 3。

      2-(3-氯苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z9),白色固体0.192 g,产率55%,熔点:101.5~103.1 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):7.91 (s, 1H), 7.69 (dt, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.56 (dd, J=12.6, 6.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.06~1.90 (m, 2H), 1.65 (dd, J=13.4, 5.5 Hz, 2H), 1.55~1.43 (m, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):174.51, 160.49, 135.07, 132.49, 130.48, 130.29, 126.89, 125.17, 60.83, 45.91, 32.64, 29.70, 24.85, 20.69; HRMS (EI) calcd. for C17H2035ClN3OS [M+] 349.101 6, found:349.101 1, calcd. for C17H2037ClN3OS [M+] 351.098 6, found:351.099 2。

      2-(3-硝基苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z10),白色固体0.241 g,产率67%,熔点:147.4~148.9 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):8.62 (s, 1H), 8.40~8.24 (m, 1H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.71 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.40 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.83 (t, J=13.4 Hz, 1H), 1.65 (dd, J=13.5, 5.8 Hz, 1H), 1.47 (dt, J=14.5, 6.9 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):173.89, 158.29, 147.54, 131.43, 131.37, 129.17, 123.81, 120.74, 84.43, 59.83, 54.03, 44.77, 32.38, 31.67, 30.27, 23.89, 19.74; HRMS (EI) calcd. for C17H20N4O3S [M+] 360.125 6, found:360.124 9。

      2-(3-溴苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z11),白色固体0.248 g,产率63%,熔点:99.3~101.5 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):8.62 (s, 1H), 8.40~8.24 (m, 1H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.71 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.40 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.83 (t, J=13.4 Hz, 1H), 1.65 (dd, J=13.5, 5.8 Hz, 1H), 1.47 (dt, J=14.5, 6.9 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):174.45, 160.21, 133.33, 132.65, 130.50, 129.65, 125.58, 123.04, 84.91, 60.84, 45.86, 32.63, 24.90, 20.77; HRMS (EI) calcd. for C17H2079BrN3OS [M+] 393.051 0, found: 393.050 7, calcd. for C17H2081BrN3OS [M+] 395.049 0, found:395.049 2。

      2-(3-氟苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z12),白色固体0.196 g,产率59%,熔点:103.7~105.2 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):8.62 (s, 1H), 8.40~8.24 (m, 1H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.71 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.40 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.83 (t, J=13.4 Hz, 1H), 1.65 (dd, J=13.5, 5.8 Hz, 1H), 1.47 (dt, J=14.5, 6.9 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):174.46, 162.85 (d, J=247.4 Hz), 160.55, 132.80 (d, J=8.3 Hz), 130.66 (d, J=8.3 Hz), 122.85 (d, J=1.5 Hz), 117.39 (d, J=21.3 Hz), 113.64 (d, J=23.8 Hz), 84.91, 60.87, 45.81, 32.65, 24.91, 20.79; HRMS (EI) calcd. for C17H20FN3OS [M+] 333.131 1, found:333.130 7。

      2-(2-氟苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z13),白色固体0.226 g,产率68%,熔点:99.9~101.1 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):8.26 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.50~7.34 (m, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.21~7.10 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 2.97 (d, J=10.9 Hz, 2H), 2.63~2.46 (m, 1H), 2.39 (d, J=11.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.98 (t, J=13.2 Hz, 2H), 1.63 (dd, J=13.3, 5.4 Hz, 2H), 1.48 (dd, J=12.3, 6.0 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):175.97 (d, J=6.2 Hz), 158.98 (d, J=251.0 Hz), 154.03 (d, J=7.4 Hz), 131.80 (d, J=8.6 Hz), 128.08 (d, J=2.1 Hz), 124.74 (d, J=3.3 Hz), 118.81 (d, J=11.7 Hz), 115.99 (d, J=21.7 Hz), 84.46, 60.86, 45.84, 32.66, 24.89, 20.75; HRMS (EI) calcd. for C17H20FN3OS [M+] 333.131 1, found:333.131 0。

      2-(2-溴苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z14),白色固体0.212 g,产率54%,熔点:146.3~144.9 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):8.04 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.35~7.21 (m, 1H), 5.11 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.97 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.37 (t, J=14.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.09~1.87 (m, 2H), 1.92~1.74 (m, 1H), 1.64 (dd, J=13.8, 6.1 Hz, 1H), 1.47 (dt, J=21.4, 7.4 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):175.82, 158.75, 133.84, 131.67, 131.39, 131.29, 127.75, 121.85, 84.58, 60.91, 45.89, 32.72, 24.93, 20.78; HRMS (EI) calcd. for C17H2079BrN3OS [M+] 393.051 0, found:393.050 8, calcd. for C17H2081BrN3OS [M+] 395.049 0, found:395.049 1。

      2-(2-氯苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z15),黄色固体0.258 g,产率74%,熔点:117.4~118.2 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):8.25~8.11 (m, 1H), 7.54~7.44 (m, 1H), 7.38 (dd, J=6.0, 3.5 Hz, 2H), 5.10 (d, J=3.7 Hz, 1H), 2.97 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.70 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=13.0, 6.4 Hz, 2H), 2.39 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.97 (dd, J=12.5, 5.1 Hz, 2H), 1.83 (dd, J=16.2, 11.4 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.8, 6.1 Hz, 1H), 1.47 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):176.08, 157.41, 131.91, 131.16, 130.49, 130.45, 129.62, 127.31, 84.54, 60.93, 55.02, 45.92, 33.37, 32.70, 31.19, 24.94, 20.80; HRMS (EI) calcd. for C17H2035ClN3OS [M+] 349.101 6, found:349.100 9, calcd. for C17H2037ClN3OS [M+] 351.098 6, found:351.099 0。

      2-(2-硝基苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z16),黄色固体0.234 g,产率65%,熔点:177.8~179.2 C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):7.96 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.86~7.50 (m, 3H), 5.12 (t, J=3.6 Hz, 1H), 2.97 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.39 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.24~2.11 (m, 3H), 2.08~1.91 (m, 2H), 1.82 (t, J=13.9 Hz, 1H), 1.65 (dd, J=13.8, 6.1 Hz, 2H), 1.48 (dt, J=12.7, 6.3 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):175.97, 156.16, 148.52, 132.81, 132.07, 131.09, 125.09, 124.67, 85.19, 60.87, 45.85, 32.70, 24.91, 20.73; HRMS (EI) calcd. for C17H20N4O3S [M+] 360.125 6, found:360.124 8。

      2-(2-甲氧基苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z17),白色固体0.248 g,产率72%,熔点:127.2~128.4 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):8.62 (s, 1H), 8.40~8.24 (m, 1H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.71 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.40 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.83 (t, J=13.4 Hz, 1H), 1.65 (dd, J=13.5, 5.8 Hz, 1H), 1.47 (dt, J=14.5, 6.9 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):175.93, 155.60, 155.18, 131.30, 127.38, 121.07, 119.64, 111.24, 83.53, 60.88, 55.52, 45.82, 32.63, 24.92, 20.83; HRMS (EI) calcd. for C18H23N3O2S [M+] 345.151 1,found:345.150 7。

      2-(3,5-二氯苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z18),黄色固体0.257 g,产率67%,熔点:109.2~111.1 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):7.70 (d, J=1.9 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 2.99 (d, J=11.1 Hz, 2H), 2.56 (tt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 2.40 (d, J=11.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.02~1.87 (m, 2H), 1.65 (dd, J=13.7, 6.0 Hz, 2H), 1.54~1.44 (m, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):174.81, 159.04, 135.75, 133.49, 130.22, 125.22, 85.30, 60.86, 45.84, 32.69, 24.90, 20.73; HRMS (EI) calcd. for C17H1935Cl2N3OS [M+] 383.062 6, found: 383.062 1, calcd. for C17H1937Cl2N3OS [M+] 385.059 6, found: 385.059 3。

      2-(3,5-二甲氧基苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z19),黄色固体0.236 g,产率63%,熔点:107.9~109.6 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):6.98 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.07 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 2.96 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.53 (dd, J=12.9, 6.4 Hz, 2H), 2.38 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.96 (dd, J=12.3, 5.8 Hz, 2H), 1.81 (t, J=13.6 Hz, 1H), 1.63 (dd, J=13.7, 6.0 Hz, 2H), 1.47 (dd, J=13.2, 6.2 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):174.24, 161.89, 161.01, 132.47, 104.92, 102.66, 84.70, 60.91, 55.51, 45.84, 32.66, 24.94, 20.83; HRMS (EI) calcd. for C19H25N3O3S [M+] 375.161 7, found:375.161 5。

      2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z20),黄色固体0.243 g,产率60%,熔点:118.6~120.4 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):7.06 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 2.97 (d, J=10.9 Hz, 2H), 2.60~2.47 (m, 1H), 2.38 (d, J=11.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.02~1.91 (m, 2H), 1.64 (dd, J=13.5, 5.9 Hz, 2H), 1.51~1.42 (m, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):174.05, 161.84, 153.57, 140.13, 126.23, 104.27, 84.73, 60.98, 60.87, 56.31, 45.87, 32.65, 24.90, 20.76; HRMS (EI) calcd. for C20H27N3O4S [M+] 405.172 2, found:405.172 3。

      2-(4-氯-3-硝基苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z21),淡黄色固体0.193 g,产率49%,熔点:107.3~109.2 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):8.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.42~7.11 (m, 1H), 5.09 (d, J=2.9 Hz, 1H), 2.98 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.65~2.44 (m, 2H), 2.39 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.20 (d, J=13.2 Hz, 3H), 1.98 (dd, J=13.0, 6.4 Hz, 2H), 1.89~1.72 (m, 1H), 1.71~1.58 (m, 1H), 1.48 (dt, J=13.4, 6.0 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):174.44, 159.12, 156.34, 135.27, 133.53, 123.79, 123.57, 121.07, 85.27, 60.89, 45.83, 32.71, 24.93, 20.77; HRMS (EI) calcd. for C17H1935ClN4O3S [M+] 394.086 6, found:394.086 4, calcd. for C17H1937ClN4O3S [M+] 396.083 7, found:396.083 9。

      2-(2-氯-5-硝基苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z22),白色固体0.221 g,产率56%,熔点:109.3~110.5 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):9.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 2.99 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=12.8, 6.3 Hz, 2H), 2.47~2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07~1.87 (m, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.66 (dd, J=13.5, 5.8 Hz, 2H), 1.48 (dd, J=12.3, 6.1 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, δ):176.65, 155.05, 146.88, 137.90, 131.62, 131.16, 125.55, 125.04, 85.26, 60.86, 45.86, 32.72, 24.91, 20.73; HRMS (EI) calcd. for C17H1935ClN4O3S [M+] 394.086 6, found:394.086 4, calcd. for C17H1937ClN4O3S [M+] 396.083 7, found:396.083 8。

      2-(2-溴-5-氟苯基)-5-((-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基)-1,3,4-噻二唑(Z23),黄色固体0.193 g,产率47%,熔点:112.4~114.2 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ):7.86 (dd, J=9.5, 3.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J=8.8, 7.4, 3.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 2.98 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.56 (dt, J=19.6, 6.5 Hz, 2H), 2.40 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.27 (d, J=21.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (dd, J=12.9, 6.6 Hz, 2H), 1.83 (t, J=13.6 Hz, 1H), 1.65 (dd, J=13.7, 6.0 Hz, 2H), 1.49 (dt, J=12.4, 6.2 Hz, 1H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3, δ):176.02, 161.70 (d, J=248.5 Hz), 157.55, 135.27 (d, J=8.0 Hz), 133.25 (d, J=8.3 Hz), 118.71 (d, J=22.7 Hz), 118.01 (d, J=25.3 Hz), 115.91 (d, J=3.3 Hz), 84.56, 60.79, 45.97, 32.64, 24.81, 20.65; HRMS (EI) calcd. for C17H1979BrFN3OS [M+] 411.041 6, found:411.041 4, calcd. for C17H1981BrFN3OS [M+] 413.039 6, found:413.039 7。

    • 将发芽的黄瓜幼苗栽种到装有无菌沙的试管内,无菌沙高约4 cm,再将配制好的一定浓度的药物(3 mL)加入试管内,每种药物重复4次,隔天将根结线虫虫卵悬浮液(0.5 mL)加入到试管中,放置到(22±1)°C的观察室中,同时设空白对照组1(加水并加卵)、空白对照组2(加水不加卵)及阿维菌素阳性对照组,于两周后观察植物生长情况,并将植物根部用清水清洗,统计植物根部的根结数目。效果评估标准分为0级、1级、2级和3级,0级表示根结数少于空白对照组根结数的25%,1级表示根结数相当于空白对照组的25%~50%,2级表示根结数相当于空白对照组的50%~75%,3级表示根结数大于空白对照组的75%。

    • 以苄胺、多聚甲醛、乙二醇为原料,环己烷作为溶剂先合成化合物1,再进一步通过Double-Mannich环合合成化合物2,化合物2在浓盐酸条件下加热回流生成化合物3,再通过硼氢化钠还原,钯碳脱苄基、N-甲基化后得到化合物4。另一中间体S则以取代芳基甲醛、氨基硫脲为原料,经过缩合得到化合物7、然后通过三氯化铁氧化环合成化合物8、最后重氮化合成2-氯-5-芳基噻二唑。产物Z由中间体4S在氢化钠作用下反应得到,合成路线如图1所示。

      图  1  目标化合物的合成路线

      Figure 1.  General synthetic route of the target compounds

      在探索目标化合物合成路线过程中,本文还曾尝试过以苄胺、多聚甲醛和乙醇为原料先合成N,N-双(甲氧基甲基)苄胺,但产率相对较低,所以采用先合成化合物1,再进一步通过后续Double-Mannich环合合成化合物4的路线。其中化合物2在空气中暴露太久容易发生开环反应,生成淡黄色杂质,所以每次反应生成化合物3时,需要先用定量的甲醇和水(体积比为1∶1)的混合液洗涤1次,再快速加入盐酸进行反应。缩酮水解为酮后,因下一步羰基还原成醇后极性增加,与前一步残留的七环杂质极性相近,因此,得到的酮需作进一步纯化,且应尽快还原。

    • 本文考察了目标化合物对抗根结线虫的生物活性。生物活性测试采用南方根结线虫活体试管实验,商品化杀线虫剂阿维菌素(Avermectin)作为阳性对照物,此实验可初步考察化合物在植物体上对根结线虫的抑制活性。

      目标化合物的生物活性测试(化合物质量浓度为40 mg/L)结果如表1所示,由表可见,部分Z系列化合物在质量浓度40 mg/L下对根结线虫表现出一定的抑制活性。其中化合物Z7(含4-甲氧基苯基)对根结线虫的抑制活性最好,其植物病害等级为1级,化合物Z4Z5Z6Z8Z10Z12Z13Z16Z21在质量浓度40 mg/L下,对根结线虫也表现出相对较好的抑制活性。

      Compound R1 Numbers of root knots Level of disease
      1 2 3 4 Total Average
      Z1 C6H5 33 13 27 28 101 25 3
      Z2 4-F−C6H5 18 36 15 21 90 23 3
      Z3 4-Cl−C6H5 27 24 29 20 100 25 3
      Z4 4-Br−C6H5 11 19 19 24 73 18 2
      Z5 4-NO2−C6H5 16 7 16 17 56 14 2
      Z6 4-CN−C6H5 27 13 19 10 69 17 2
      Z7 4-OCH3−C6H5 6 13 13 10 42 11 1
      Z8 4-CH3−C6H5 16 16 19 14 65 16 2
      Z9 3-Cl−C6H5 28 18 21 29 96 24 3
      Z10 3-NO2−C6H5 19 15 6 19 59 15 2
      Z11 3-Br−C6H5 14 26 17 19 76 19 3
      Z12 3-F−C6H5 22 16 21 8 67 17 2
      Z13 2-F−C6H5 14 14 15 16 59 15 2
      Z14 2-Br−C6H5 25 13 26 24 88 22 3
      Z15 2-Cl−C6H5 30 15 19 28 92 23 3
      Z16 2-NO2−C6H5 15 11 18 18 62 16 2
      Z17 2-OCH3−C6H5 25 36 25 33 119 30 3
      Z18 3,5-Cl2−C6H5 27 13 35 20 95 24 3
      Z19 3,5-(OCH3)2−C6H5 20 27 19 33 99 25 3
      Z20 3,4,5-(OCH3)3−C6H5 23 18 20 25 86 22 3
      Z21 4-Cl-3-NO2−C6H5 11 13 20 23 67 17 2
      Z22 2-Cl-5-NO2−C6H5 20 28 14 15 77 19 3
      Z23 2-Br-5-F−C6H5 23 19 16 31 89 22 3
      Avermectin (8 mg/L) 0 0 0 0 0 0 0
      Blank group 28 27 23 20 98 25 3

      表 1  噻二唑类化合物对根结线虫的抑制活性

      Table 1.  Nematicidal activities of thiadiazole derivatives against root-knot nematodes

      目标化合物结构中,苯环上含不同取代基团对于目标化合物抗根结线虫的抑制活性存在一定的影响。苯环上无取代基团时,化合物抑制根结线虫的活性相对较低,当苯环对位上有取代基(如化合物Z4Z5Z6Z7Z8)时,化合物对根结线虫的抑制活性要优于苯环上无取代基和苯环上邻、间位有取代基化合物的抑制活性。其中,当苯环上对位取代基为甲氧基(Z7)时,其抑制根结线虫的活性最佳,当对位为硝基(Z5)、甲基(Z8)、氰基(Z6)、溴基团(Z4)时,化合物也表现出一定的抑制根结线虫的活性。总体上来看,当Z系列目标化合物的苯环上引入硝基基团(如化合物Z5Z10Z16Z21)时,不论是对位、邻位还是间位,都表现出一定的抑制根结线虫活性。当苯环上有多个取代基团时,化合物对根结线虫的抑制活性低于苯环上单取代化合物,如Z7(含4-甲氧基苯基)对根结线虫的抑制活性相对较好,但引入多个甲氧基(如化合物Z19Z20)后,化合物的生物活性却显著降低。

    • 以5-HT3受体拮抗剂化合物MDL 72222为先导化合物,通过改变氮杂双环的桥环位置、桥碳数量和引入噻二唑基团,设计合成了23个未见报道的氮杂桥环噻二唑类目标化合物。所有目标化合物的结构均经过1H-NMR、13C-NMR和HRMS确证。在目标化合物质量浓度为40 mg/L时,探讨了Z4Z5Z6Z7Z8Z10Z12、Z13Z16Z21等10个目标化合物表现出一定的抑制线虫活性,其中化合物Z7的抑制活性最高,植物病害等级为1级,表明该类结构具有进一步优化的潜力。

(2)  表(1) 参考文献 (14) 相关文章 (11)

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