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  • ISSN 1006-3080
  • CN 31-1691/TQ
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卟啉半遥爪聚合物的制备及其在光动力疗法中的应用探讨

    作者简介: 陈 帅(1993-),男,河南安阳人,硕士生,主要研究方向为光响应的功能高分子材料的制备和应用。E-mail:chenshuai07@163.com;
    通讯作者: 田佳, tianjia@ecust.edu.cn
  • 中图分类号: O632.3

Synthesis of Porphyrin Semitelechelic Polymers and Application in Photodynamic Therapy

    Corresponding author: Jia TIAN, tianjia@ecust.edu.cn
  • CLC number: O632.3

  • 摘要: 通过“点击化学”偶联反应将不同分子量(Mn=1 000,2 000,5 000)的亲水性高分子聚乙二醇(PEG)与卟啉光敏剂(TPP)键合在一起,成功合成了一系列水溶性很好的卟啉半遥爪聚合物光敏剂(TPP-PEG),并探讨了高分子链长对TPP-PEG的单线态氧(1O2)产率和细胞毒性的影响。相比于自由的卟啉小分子,这类亲水高分子光敏剂在水溶液中以单个分子存在,有效地减少了卟啉分子之间的π-π堆积,提高了光敏剂的1O2产率,同时改善了生物相容性。以1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)为捕获剂检测1O2,结果表明,接枝分子量分别为1 000、2 000、5 000 的TPP-PEG光敏剂的1O2产率比卟啉小分子如四苯基卟啉的1O2产率有显著提高,而且1O2产率随着PEG链长的增加而降低。HeLa细胞的毒性实验证明TPP-PEG几乎没有暗毒性,并且在655 nm光照下表现出很好的光毒性,证明TPP-PEG可以作为潜在的大分子光敏剂用于光动力疗法。
  • 图 FIG. 326.  FIG. 326.

    Figure FIG. 326..  FIG. 326.

    图 1  制备卟啉半遥爪聚合物TPP-PEG纳米胶束及其在肿瘤细胞中光动力过程的示意图

    Figure 1.  Schematic diagram of the preparation of porphyrin semitelechelic polymers TPP-PEG nano-micelle and the process of PDT in tumor cells.

    图 2  亲水性卟啉聚乙二醇半遥爪聚合物TPP-PEG的合成路线

    Figure 2.  The synthesis procedure of hydrophilic porphyrin semitelechelic polymer TPP-PEG

    图 3  化合物TPP-NH2 (a);TPP-alkyne (b)和ZnTPP-alkyne (c)的核磁共振氢谱

    Figure 3.  1H-NMR spectra of TPP-NH2 (a); TPP-alkyne (b) and ZnTPP-alkyne (c)

    图 4  聚合物PEG2000-OTs(a) 和PEG2000-N3(b) 的核磁共振氢谱  

    Figure 4.  1H-NMR spectra of PEG2000-OTs (a) and PEG2000-N3 (b)

    图 5  半遥爪聚合物ZnTPP-PEG2000 (a)和TPP-PEG2000 (b)的核磁共振氢谱

    Figure 5.  1H-NMR spectra of ZnTPP-PEG2000 (a) and TPP-PEG2000 (b)

    图 6  TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000和TPP-PEG5000在水溶液中的紫外-可见光谱

    Figure 6.  UV-Vis spectra of TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000 and TPP-PEG5000 in aqueous solution

    图 7  TPP(a)、TPP-PEG1000(b)、TPP-PEG2000(c)和TPP-PEG5000(d)水溶液每10 s光照后,DPBF的紫外-可见光吸收光谱

    Figure 7.  UV-Vis absorption spectra of DPBF in TPP (a); TPP-PEG1000 (b); TPP-PEG2000 (c); TPP-PEG5000 and (d) solution after irradiation every 10 s

    图 8  TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000和TPP-PEG5000水溶液中DPBF在423 nm处的紫外-可见光吸收光度随光照时间的变化

    Figure 8.  Plots of DPBF’s UV-Vis absorbance at 423 nm with irradiation time in TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000 and TPP-PEG5000 aqueous solution

    图 9  TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000、TPP-PEG5000水溶性的对比图

    Figure 9.  Photographs showing the different water-solubility of TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000 and TPP-PEG5000

    图 10  TPP 、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000和TPP-PEG5000各组装体的流体力学曲线

    Figure 10.  Hydrodynamic curves of TPP, TPP-PEG1000, TPP-PEG2000 and TPP-PEG5000 assemblies

    图 11  MTT法检测不同质量浓度的TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000和TPP-PEG5000溶液的HeLa细胞毒性无光照(a);655 nm光照10 min(b)

    Figure 11.  The cytotoxicity of HeLa cells measured by MTT assay with various concentrations of TPP, TPP-PEG1000、TPP-PEG2000 and TPP-PEG5000 solution without laser irradiation (a) , with 655 nm laser irradiation for 10 min (b)

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出版历程
  • 收稿日期:  2019-03-09
  • 网络出版日期:  2020-01-18
  • 刊出日期:  2020-06-01

卟啉半遥爪聚合物的制备及其在光动力疗法中的应用探讨

    作者简介:陈 帅(1993-),男,河南安阳人,硕士生,主要研究方向为光响应的功能高分子材料的制备和应用。E-mail:chenshuai07@163.com
    通讯作者: 田佳, tianjia@ecust.edu.cn
  • 华东理工大学材料科学与工程学院,上海 200237

摘要: 通过“点击化学”偶联反应将不同分子量(Mn=1 000,2 000,5 000)的亲水性高分子聚乙二醇(PEG)与卟啉光敏剂(TPP)键合在一起,成功合成了一系列水溶性很好的卟啉半遥爪聚合物光敏剂(TPP-PEG),并探讨了高分子链长对TPP-PEG的单线态氧(1O2)产率和细胞毒性的影响。相比于自由的卟啉小分子,这类亲水高分子光敏剂在水溶液中以单个分子存在,有效地减少了卟啉分子之间的π-π堆积,提高了光敏剂的1O2产率,同时改善了生物相容性。以1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)为捕获剂检测1O2,结果表明,接枝分子量分别为1 000、2 000、5 000 的TPP-PEG光敏剂的1O2产率比卟啉小分子如四苯基卟啉的1O2产率有显著提高,而且1O2产率随着PEG链长的增加而降低。HeLa细胞的毒性实验证明TPP-PEG几乎没有暗毒性,并且在655 nm光照下表现出很好的光毒性,证明TPP-PEG可以作为潜在的大分子光敏剂用于光动力疗法。

English Abstract

  • 光动力疗法是一种具有广阔应用前景的癌症治疗的新型方法,由于其创伤性小、毒副作用低、选择性高等优点受到日益广泛的关注和研究[1-4]。该疗法主要利用一定波长的光对富集于肿瘤部位的光敏剂(Ps)进行辐照,产生高度活性且细胞毒性的活性氧簇(ROS)如单线态氧(1O2)、羟基自由基(·OH)等, 这样对细胞内的脂质、蛋白质、核酸等物质造成不可逆的损伤,从而达到杀死肿瘤细胞的目的[4-7]。光动力疗法需具备Ps、光源和分子氧3个基本要素,其中Ps是光动力过程中的核心要素[8-9]。卟啉及其衍生物是一类典型的Ps,因其在可见光区域有较强吸收、光稳定性好、1O2产率高等特点在光动力治疗方面受到越来越多科学家的青睐[10-13]。但由于卟啉中四吡咯环的大π结构,疏水性较强,在水溶液中很容易π-π聚集产生自淬灭效应,严重降低了量子产率,限制了在光动力疗法中的应用[14-18]

    为了解决卟啉类光敏剂亲水性差的问题,国内外许多课题组已经做了大量研究,例如提出通过接枝亲水性高分子或将Ps包载于纳米载体中的策略。Sun等[19]通过开环聚合(ROP)合成了一系列以卟啉为核的星状聚(ε-己内酯)-b-聚(环氧乙烷)(SPPCL-b-PEO)两亲性嵌段共聚物,可以自组装成一定结构的纳米组装体,不仅可以改善卟啉的光动力效果,还可以用于包载疏水性药物。Na等[20]将乙酰化硫酸软骨素(Ac-CS)和二氢卟吩(Ce6)通过酯键连接起来得到乙酰化硫酸软骨素/二氢卟吩轭合物(Ac-CS/Ce6),在水相中可以组装形成以Ce6为内核,以CS为亲水性壳层的纳米组装体。由于Ce6分子间距离很短发生自淬灭效应,荧光发射和1O2均受到抑制,在肿瘤细胞中CS骨架被胞外基质和胞内组分如溶酶体切断,其荧光可以恢复,产生大量1O2。Duan等[21]通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合合成了一种新颖的梳型卟啉端基功能化聚(N-异丙基丙烯酰胺)-b-聚(低聚甲基丙烯酸乙二醇甲醚)(Por-PNIPAM-b-POEGMA),由于引入了亲水性的POEGMA,该共聚物的低临界溶液温度(LCST)比PNIPAM均聚物的高,相变范围为37~41.8 ℃。在650 nm光照下该共聚物可以产生较多的1O2,可以有效地用于光动力治疗。此外细胞实验表明该共聚物暗毒性很低,在650 nm红光照射下对HeLa细胞具有很显著的光毒性。以上通过接枝亲水性高分子合成高分子卟啉轭合物的方法,虽然能够部分解决卟啉亲水性不足的问题,但合成比较繁琐,并且高分子链长对1O2产率和光动力疗法的影响研究也较少。

    本文通过“点击化学”偶联反应将不同分子量的亲水性高分子聚乙二醇(PEG)与卟啉光敏剂(TPP)键合在一起,成功合成了一系列水溶性好的卟啉半遥爪聚合物(TPP-PEG),并研究了PEG链长对1O2产率和细胞光毒性的影响,用以评价TPP-PEG作为潜在的大分子光敏剂在光动力疗法中的应用;同时本文进一步利用紫外-可见光谱检测1O2产率和体外细胞实验评价此类卟啉半遥爪聚合物的在光动力疗法中的潜在应用。

    • 吡咯、苯甲醛、三氯乙酸、三氟乙酸、乙酸、3-溴丙炔、浓盐酸(HCl)、无水碳酸钾(K2CO3)、聚乙二醇(PEG,Mn=1 000,2 000,5 000)、抗坏血酸钠、1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)均购于阿拉丁试剂有限公司;亚硝酸钠(NaNO2)购于上海凌峰试剂有限公司;氯化亚锡二水合物(SnCl2·2H2O)、醋酸锌二水合物(ZnAc2·2H2O)购于上海笛柏生物科技有限公司;对甲基苯甲酰氯(TsCl)购于萨恩化学技术有限公司;叠氮化钠(NaN3),五水合硫酸铜(CuSO4·5H2O),氯化钠(NaCl)、氢氧化钠(NaOH)、无水硫酸钠(Na2SO4)、碳酸氢钠(NaHCO3)、三乙胺(TEA)、丙酸、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、石油醚、甲醇均购于国药化学试剂有限公司;牛血清蛋白(FBS)、(Dulbecco’s modified eagle medium)、青霉素和链霉素均购于上海钰康生物科技有限公司;3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)购自碧云天生物技术有限公司,200~300目(75~48 μm)硅胶购于江友硅胶开发有限公司;所有试剂均为分析纯试剂。吡咯、二氯甲烷、DMF在使用前均加入氢化钙进行干燥处理,减压蒸馏后方可使用。

    • 核磁共振氢谱(1H-NMR):采用德国Brucker的AVANCE Ⅲ500 型核磁共振仪(400 MHz),以氘代氯仿(CDCl3)为溶剂,四甲基硅烷(TMS)为内标。

      紫外-可见光吸收光谱(UV-Vis):采用日本SHIMADZU公司生产的型号为UV-2550的紫外可见光光度计,将样品配成溶液装在光程为1 cm 的石英比色皿中检测,扫描范围300~700 nm。

      动态光散射(DLS):采用美国Beckman Coulter公司生产的Delasa Nano C particle Analyzer型动态光散射仪,将组装溶液装在光程为1 cm 的石英比色皿中进行检测。

      分光光度计酶标仪:采用美国Thermo Fisher公司生产的Multiskan MK3型的分光光度计酶标仪,检测492 nm处的吸光度。

    • 半遥爪(Semitelechelic)聚合物是指分子末端带有一个功能性基团的线型聚合物。首先通过取代反应、氧化还原反应等合成了炔基修饰的锌卟啉(ZnTPP-alkyne)和末端含叠氮基的PEG(PEG-N3),在Cu+离子的催化作用下发生“点击化学”反应得到锌卟啉半遥爪聚合物(ZnTPP-PEG),之后加入盐酸除去Zn2+得到最终的产物卟啉半遥爪聚合物(TPP-PEG),合成过程见图1。这类亲水性的卟啉半遥爪聚合物能够显著提高光敏剂的亲水性,解决光敏剂易聚集淬灭、1O2产率低、生物相容性差等问题。参考课题组之前的工作[13,22-23],末端带有卟啉的水溶性卟啉半遥爪聚合物TPP-PEG1000、TPP-PEG2000、TPP-PEG5000的合成路线见图2

      图  1  制备卟啉半遥爪聚合物TPP-PEG纳米胶束及其在肿瘤细胞中光动力过程的示意图

      Figure 1.  Schematic diagram of the preparation of porphyrin semitelechelic polymers TPP-PEG nano-micelle and the process of PDT in tumor cells.

      图  2  亲水性卟啉聚乙二醇半遥爪聚合物TPP-PEG的合成路线

      Figure 2.  The synthesis procedure of hydrophilic porphyrin semitelechelic polymer TPP-PEG

    • 在500 mL 三口烧瓶中加入苯甲醛(7.2 mL,70 mmol)和240 mL 丙酸搅拌均匀,抽真空、通氮气3次循环后,加热至135 ℃回流,将恒压滴液漏斗中干燥的吡咯(5.0 mL,70 mmol)逐滴滴加到反应瓶中,滴加完毕后继续搅拌反应4 h。反应结束后冷却至室温并减压蒸馏除去大部分丙酸,将反应液转移至烧杯中并加入100 mL 甲醇,放于冰箱中冷藏过夜,次日抽滤得到紫色的粗产品,通过柱层析法以二氯甲烷为洗脱剂进一步纯化,产物在真空烘箱中干燥,得到紫色固体化合物TPP(7.7 g,产率18%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3δ):8.84(m,8H,β−H),8.23(m,6H,Ar−H),7.80(m,12H,Ar−H),—2.75(s,2H,NH)。

    • 将TPP(1.01 g,1.63 mmol)、冰乙酸(9.3 mL,162.9 mmol)、三氟乙酸(7.2 mL,92.9 mmol)和三氯乙酸(26.60 g,163.0 mmol)加入到100 mL圆底烧瓶中,在冰水浴下搅拌15 min 使其混合均匀。将亚硝酸钠(0.56 g,8.0 mmol)分为等量的3份,每隔1 h 加一份到反应瓶中,加入完毕后冰水浴中继续反应10 h。反应结束后将反应液倒入到50 mL 去离子水中淬灭反应,用50 mL二氯甲烷萃取3次,合并有机相,并用碳酸氢钠水溶液中和体系中过量的酸至溶液呈紫色,之后再用去离子水洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤后滤液旋干放在真空干燥箱中干燥,得到粗产品化合物TPP-NO2(0.61 g,产率57 %)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3δ):8.72~8.98(m,8H,β−H),8.65(m,2H,Ar−H),8.38(m,2H,Ar−H),8.20(m,6H,Ar−H),7.75(m,9H,Ar−H),—2.75(s,2H,NH)。

    • 将上一步得到的TPP-NO2(0.61 g,0.92 mmol)加入到100 mL三口烧瓶中,加入30 mL浓盐酸后充分搅拌均匀,抽真空通氮气循环3次。将氯化亚锡二水合物(4.00 g,17.7 mmol)溶于10 mL 浓盐酸中,在氮气保护下缓慢滴加到反应瓶中,80 ℃ 下反应2 h。反应结束后,冷却至室温,抽滤弃去滤液,滤饼用饱和氢氧化钠水溶液洗涤至紫色,之后再用去离子水洗涤,二氯甲烷复溶后通过柱层析法以二氯甲烷/石油醚(其体积比为1∶1)为洗脱剂进一步纯化,产物在真空烘箱中干燥,得到紫色固体化合物TPP-NH2(0.52 g,产率89%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3δ):8.83(m,8H,β−H),8.20(m,6H,Ar−H),7.98(d,2H,Ar−H),7.75(m,9H,Ar−H),7.04(d,2H,Ar−H),4.00(s,2H,NH2),—2.75(s,2H,NH)。

    • 将TPP-NH2(0.50 g,0.79 mmol)、无水碳酸钾(1.09 g,7.9 mmol)、3-溴丙炔(0.94 g,7.9 mmol)加入到50 mL三口烧瓶中,之后加入20 mL无水DMF,通氮气30 min 后密封,油浴加热至70 ℃ 反应24 h。反应结束后,用二氯甲烷溶解并用饱和氯化钠水溶液洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤后滤液旋蒸浓缩,通过柱层析法以二氯甲烷/石油醚(体积比为1∶2)为洗脱剂进一步纯化,产物在真空烘箱中干燥,得到紫色固体化合物TPP-alkyne(0.41 g,产率78%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3δ):8.83(m,8H,β−H),8.20(m,6H,Ar−H),8.13(d,2H,Ar−H),7.75(m,9H,Ar−H),7.32(d,2H,Ar−H),4.41(s,2H,CH2),2.42(s,1H,CH),—2.75(s,2H,NH)。

    • 将TPP-alkyne(0.40 g,0.60 mmol)和二水合醋酸锌(1.32 g,6.0 mmol)加入到500 mL圆底烧瓶中,加入200 mL二氯甲烷/甲醇(其体积比为3∶1)混合溶剂搅拌,室温下反应2 h。反应结束旋干后用二氯甲烷复溶,抽滤弃去滤渣,滤液旋蒸浓缩后通过柱层析法以二氯甲烷为洗脱剂进一步纯化,产物在真空烘箱中干燥,得到紫色固体化合物ZnTPP-alkyne(0.40 g,产率92%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3δ):8.94(m,8H,β−H),8.22(m,6H,Ar−H),8.13(d,2H,Ar−H),7.75(m,9H,Ar−H),7.32(d,2H,Ar−H),4.41(s,2H,CH2),2.42(s,1H,CH)。

    • 以PEG2000-OTs的制备为例,将聚乙二醇单甲醚PEG-OH(分子量Mn=2 000,4.0 g,2.0 mol)溶于30 mLTHF中,缓慢加入5 mL的氢氧化钠(0.24 g,6 mmol)水溶液,搅拌均匀后冰水浴至0 ℃。将对甲基苯甲酰氯(0.92 g,4.8 mmol)溶于10 mLTHF中,逐滴加入到反应瓶中。滴加完毕后,转移至室温下反应过夜,次日旋蒸除去THF,用二氯甲烷复溶,并用适量饱和氯化钠水溶液洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥旋蒸浓缩,浓缩液在200 mL冰乙醚中沉淀3次,抽滤滤饼放在真空烘箱中干燥,得到白色固体化合物PEG-OTs(3.5 g,产率81%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3δ):7.80(d,2H,Ar−H),7.34(m,2H,Ar−H),3.65(m,180H,CH2),3.31(s,3H,O−CH3),2.44(s,3H,Ar−CH3)。

    • 将化合物PEG2000-OTs(2.17 g,1.0 mmol)、叠氮化钠(0.65 g,10 mmol)加入25 mL圆底烧瓶中,加入10 mL无水DMF搅拌溶解,50 ℃ 油浴反应48 h。反应结束后抽滤弃去滤渣,滤液中加入二氯甲烷溶解,并用适量饱和氯化钠水溶液洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥旋蒸浓缩,浓缩液在200 mL 冰乙醚中沉淀3次,抽滤滤饼放在真空烘箱中干燥,得到白色固体化合物PEG-N3(1.77 g,产率87%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3δ):3.58(m,180H,CH2),3.31(s,3H,O−CH3)。

    • 将化合物ZnTPP-alkyne(100 mg,0.137 mmol)、化合物PEG2000-N3(419 mg,0.206 mmol)和抗坏血酸钠(136 mg,0.685 mmol)加入到50 mL三口烧瓶中,再加入20 mL THF搅拌溶解,抽真空、通氮气反复3次后继续通氮气30 min,将五水合硫酸铜(34 mg,0.137 mmol)溶于1~2 mL去离子水后用注射器迅速加入到反应瓶中,继续通氮气10 min 后密封,50 ℃下反应48 h。反应结束后旋蒸除去溶剂,加入50 mL二氯甲烷溶解,用饱和氯化钠水溶液洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥后旋蒸浓缩,通过柱层析法以二氯甲烷/甲醇(其体积比为20:1)为洗脱剂进一步纯化,产物在真空烘箱中干燥,得到紫色固体化合物ZnTPP-PEG2000(237 mg,产率62%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3δ):8.87(m,8H,β−H),8.19(m,6H,Ar−H),8.04(d,3H,Ar−H),7.74(m,9H,Ar−H),7.30(d,2H,Ar−H),4.87(s,2H,CH2),3.57(m,180H,CH2),3.36(s,3H,O−CH3)。

    • 将化合物ZnTPP-PEG2000(100 mg,0.036 mmol)加入到25 mL圆底烧瓶中,用10 mL 二氯甲烷溶解后加入1.0 mL浓盐酸,室温下搅拌反应2 h。反应结束后,加入适量三乙胺调节pH使溶液呈碱性,抽滤弃去滤渣后滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤3次,二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋蒸浓缩,通过柱层析法以二氯甲烷/甲醇(其体积比为20:1)为洗脱剂进一步纯化,产物在真空烘箱中干燥,得到紫色固体化合物TPP-PEG2000(89 mg,95%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3δ):8.85(m,8H,β−H),8.21(m,6H,Ar−H),8.04(d,3H,Ar−H),7.76(m,9H,Ar−H),7.30(d,2H,Ar−H),4.87(s,2H,CH2),3.57(m,180H,CH2),3.36(s,3H,O−CH3),—2.78(s,2H,NH)。

      分子量为1 000和5 000的卟啉聚乙二醇半遥爪聚合物(TPP-PEG1000、TPP-PEG5000)的合成方法同上。

    • 取100 μLTPP质量浓度为1.0 mg/mL的DMSO溶液,在超声条件下滴入2.0 mL去离子水中,用透析袋透析除去有机溶剂,加适量去离子水稀释成质量浓度为10 μmol/L的溶液。用同样的方法得到TPP-PEG1000、TPP-PEG2000和TPP-PEG5000的组装溶液。利用紫外-可见分光光度计检测各溶液的紫外-可见光光谱。

    • 以1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)作为1O2捕获剂,因为卟啉分子在光照下产生的1O2能够破坏DPBF的化学结构,使其在紫外可见光区域的吸光度明显下降,从而检测1O2的产生。分别配制质量浓度为10 μmol/L的TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000和TPP-PEG5000组装溶液,取2.0 mL于石英比色皿中,以不加DPBF的待测试样为基线进行校正。加入10 μL质量浓度为5 mg/mL DPBF的DMF溶液。在波长为655 nm、功率为0.6 W/cm2的激光灯下光照10 s后检测溶液的紫外-可见光吸收光谱。

    • 将组装后的溶液置于光程1 cm 的石英比色皿中,利用动态光散射(DLS)分析仪对TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000和TPP-PEG5000的组装溶液进行粒径的测定。

    • 选择HeLa细胞来评估TPP-PEG的细胞暗毒性。首先将HeLa细胞接种在96孔板上,密度为每孔5×103个细胞,在37 ℃培养箱中培养24 h后,在孔板中分别加入相同质量浓度卟啉的TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000、TPP-PEG5000溶液,培养24 h后加入含质量分数为10% 3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑溴化物(MTT)(5 mg/mL 磷酸缓冲盐溶液,PBS溶液)的DMEM培养基继续培养4 h。然后吸出含有MTT的培养基,每孔加入150 μL DMSO,用分光光度计酶标仪(Thermo Multiskan MK3光谱仪)检测492 nm处的吸光度。细胞存活率(Rc)计算如下式:

      其中,ODtest 为加入样品后溶液的吸光度,ODcontrol 为没加样品的溶液吸光度,ODbackground为空的孔板的吸光度。

      细胞光毒性实验采用上述类似的方法来评估TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000、TPP-PEG5000的体外光毒性:将样品加入孔板中后培养24 h,用波长为655 nm激光灯(功率为0.6 W/cm2)照射10 min,放于37 ℃培养箱中培养24 h。最后加入MTT以及DMSO利用分光光度计酶标仪检测细胞的存活情况。

    • 化合物TPP-NH2,TPP-alkyne,ZnTPP-alkyne的核磁共振氢谱如图3所示。图3(a)中化学位移在8.83、−2.75处的信号峰属于卟啉环上的特征峰,而化学位移在8.20~7.00处的信号峰属于苯环上的质子峰,化学位移在4.00处的信号峰则属于苯环上氨基(—NH2)的质子峰,这些都表明实验已成功合成出TPP-NH2。通过TPP-NH2与3-溴丙炔取代反应得到单炔基苯基卟啉TPP-alkyne,其1H-NMR谱(图3(b))中明显多出了化学位移在4.42处的亚甲基(—CH2—)和2.41处的炔基(—CH)的质子峰,说明实验已合成出TPP-alkyne。卟啉分子中心具有较强的与金属离子配位能力,在进行点击化学反应之前,要引入金属离子进行配位。在此采用醋酸锌与卟啉配位络合,得到单炔基苯基锌卟啉ZnTPP-alkyne,其1H-NMR谱(图3(c))中化学位移在−2.75处的卟啉核心特征峰消失,表明锌离子成功络合。

      图  3  化合物TPP-NH2 (a);TPP-alkyne (b)和ZnTPP-alkyne (c)的核磁共振氢谱

      Figure 3.  1H-NMR spectra of TPP-NH2 (a); TPP-alkyne (b) and ZnTPP-alkyne (c)

      PEG-OH与TsCl反应得到聚乙二醇单甲醚对甲苯磺酸酯(PEG-OTs),以PEG2000为例,其1H-NMR谱(图4(a))中化学位移在7.80处和7.34处的信号峰是苯环上的质子峰,3.64、3.37处的峰分别是聚乙二醇高分子链上的亚甲基(—CH2—)和甲基(—CH3)的特征质子峰,化学位移在2.44处的信号峰是苯环上甲基的质子峰。PEG-OTs与NaN3发生取代反应,得到末端含叠氮基的聚乙二醇高分子PEG2000-N3,其1H-NMR谱(图4(b))中化学位移在7.80、7.34处和2.44处的信号峰明显消失,表明叠氮基已取代对甲苯磺酸基,实验已成功合成出PEG2000-N3

      图  4  聚合物PEG2000-OTs(a) 和PEG2000-N3(b) 的核磁共振氢谱  

      Figure 4.  1H-NMR spectra of PEG2000-OTs (a) and PEG2000-N3 (b)

      ZnTPP-alkyne和PEG-N3的点击化学反应以硫酸铜/抗坏血酸钠为催化剂,由于还原产生的一价亚铜离子(Cu+)很容易被氧化,因此在反应前体系中通氮气进行保护。通过水洗、柱层析等方法除去催化剂和未反应物,得到产物锌卟啉半遥爪聚合物ZnTPP-PEG。以TPP-PEG2000 为例,其1H-NMR谱(图5(a))中既有卟啉分子的信号峰,也有聚乙二醇的信号峰,表明成功合成出ZnTPP-PEG2000。加入盐酸除去ZnTPP-PEG卟啉中心配位的锌离子,之后加入三乙胺以除去过量的酸并将卟啉分子去质子化,进一步纯化后得到TPP-PEG2000。相比于ZnTPP-PEG2000,TPP-PEG20001H-NMR谱(图5(b))中明显出现化学位移在−2.78处的信号峰,表明已除去Zn2+,成功合成了卟啉半遥爪聚合物TPP-PEG2000

      图  5  半遥爪聚合物ZnTPP-PEG2000 (a)和TPP-PEG2000 (b)的核磁共振氢谱

      Figure 5.  1H-NMR spectra of ZnTPP-PEG2000 (a) and TPP-PEG2000 (b)

      图6是卟啉小分子TPP和不同链长聚乙二醇的卟啉半遥爪聚合物光敏剂TPP-PEG在水中的紫外-可见光谱,从图中可以看出,TPP-PEG在420 nm处有一个强烈的吸收峰(S带,卟啉的特征吸收峰),在500~700 nm区域有比较弱但很宽的吸收峰(Q带),同时在655 nm处有一个较弱的吸收峰。TPP小分子在420 nm处的吸收峰有明显的红移(8~9 nm)并且吸收峰变宽,说明水溶性很差的光敏剂卟啉分子在水中发生严重的π-π堆积。

      图  6  TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000和TPP-PEG5000在水溶液中的紫外-可见光谱

      Figure 6.  UV-Vis spectra of TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000 and TPP-PEG5000 in aqueous solution

    • 大多数光敏剂都是疏水性的,在水溶液中很容易聚集,导致1O2的产率大大下降。在卟啉分子上引入亲水性的高分子链如聚乙二醇,能够极大地改善了光敏剂的水溶性,减少其π-π堆积从而提高1O2的产率。以DPBF为1O2的捕获试剂,光敏剂产生的1O2越多,DPBF降解得就越快,其紫外可见光区域的吸光度下降的越多。图7分别示出了在TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000、TPP-PEG5000水溶液中DPBF的紫外-可见光吸光度随光照时间的变化情况。从图7(a)中可以看出,在卟啉小分子TPP水溶液中,随着光照时间的延长,DPBF的吸光度基本上没有太大变化,这是由于卟啉分子由于π-π堆积而处于淬灭状态,无法产生大量的1O2。当为TPP-PEG时,DPBF的吸光度随着光照时间的增长迅速下降(图7b~7d),说明TPP-PEG在光照下产生了大量的1O2。由图7中可以看出,TPP-PEG样品中的DPBF吸光度的每10 s间隔的下降幅度比TPP中的吸光度下降幅度大。

      图  7  TPP(a)、TPP-PEG1000(b)、TPP-PEG2000(c)和TPP-PEG5000(d)水溶液每10 s光照后,DPBF的紫外-可见光吸收光谱

      Figure 7.  UV-Vis absorption spectra of DPBF in TPP (a); TPP-PEG1000 (b); TPP-PEG2000 (c); TPP-PEG5000 and (d) solution after irradiation every 10 s

      为了更清楚地比较各样品的1O2产生能力,本文选取423 nm处DPBF的吸光度随光照时间的变化情况作图并比较。图8 所示为TPP和不同PEG链长的TPP-PEG样品溶液中DPBF在423 nm处的紫外-可见光吸光度随光照时间的变化情况。可以直观地看到,在TPP-PEG1000溶液中DPBF吸光度下降得最快,其次是TPP-PEG2000溶液,TPP-PEG5000溶液中DPBF吸光度下降得较慢,TPP溶液下降最慢,说明与TPP小分子光敏剂相比较,TPP-PEG在光照下能够更快地产生1O2,并且其产生速度与所连接亲水段聚乙二醇的链长成相反关系。

      图  8  TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000和TPP-PEG5000水溶液中DPBF在423 nm处的紫外-可见光吸收光度随光照时间的变化

      Figure 8.  Plots of DPBF’s UV-Vis absorbance at 423 nm with irradiation time in TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000 and TPP-PEG5000 aqueous solution

    • 为了探究聚乙二醇链长对1O2产率影响的原因,我们进一步测量了TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000和TPP-PEG5000组装体的粒径。未经聚乙二醇修饰的自由卟啉的疏水性很强,在水溶液中形成肉眼可见的聚集体,溶液呈浑浊状。而经过PEG高分子的修饰后,卟啉的亲水性大大提高,在水相环境中可自组装成纳米胶束,以疏水性卟啉为内核、亲水性聚乙二醇为外壳,宏观上为澄清溶液(图9)。图10是各样品的流体力学直径示意图,从图中可以看出,卟啉小分子的流体动力学直径可达1 000 nm,多分散性也比较宽(PDI=0.523),而组装体TPP-PEG1000、TPP-PEG2000和TPP-PEG5000的流体动力学直径随着PEG链长的增加而增加,分别为5、10、22 nm,这是因为高分子的链长越长,组装体中亲水的PEG层越厚,纳米粒子的粒径自然越大。1O2是一种高度活性物质,寿命很短(半衰期:0.03~0.18 ms),只能在很有限的范围内(<0.02 μm)才能发挥作用[2,24]。由于链长较短的TPP-PEG形成的组装体粒径较小,产生的1O2可以迅速扩散,与DPBF反应使其以较快的速率降解;而链长较长的TPP-PEG组装形成的纳米胶束粒径较大,产生的1O2扩散相对较慢,使得DPBF降解也较慢,从而表现出1O2的产率与PEG链长成负相关的现象。

      图  9  TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000、TPP-PEG5000水溶性的对比图

      Figure 9.  Photographs showing the different water-solubility of TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000 and TPP-PEG5000

      图  10  TPP 、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000和TPP-PEG5000各组装体的流体力学曲线

      Figure 10.  Hydrodynamic curves of TPP, TPP-PEG1000, TPP-PEG2000 and TPP-PEG5000 assemblies

    • 通过MTT测定法研究不同质量浓度的TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000和TPP-PEG5000组装溶液的HeLa细胞活性如图11所示。当细胞没有用655 nm激光照射时,随着卟啉质量浓度的升高,细胞的存活率逐渐下降。当卟啉质量浓度最高为15.000 μg/mL时,加入TPP溶液的细胞存活率约为80%,而加入自组装体的溶液的细胞存活率约为90%,说明在没有接枝PEG高分子链的情况下,TPP的生物相容性较差,细胞暗毒性较高,而在卟啉分子上修饰了不同链长的PEG后,TPP的生物相容性有比较明显的改善,并且它们之间的细胞暗毒性没有显著差异。

      图  11  MTT法检测不同质量浓度的TPP、TPP-PEG1000、TPP-PEG2000和TPP-PEG5000溶液的HeLa细胞毒性无光照(a);655 nm光照10 min(b)

      Figure 11.  The cytotoxicity of HeLa cells measured by MTT assay with various concentrations of TPP, TPP-PEG1000、TPP-PEG2000 and TPP-PEG5000 solution without laser irradiation (a) , with 655 nm laser irradiation for 10 min (b)

      当用655 nm激光照射时,TPP和TPP-PEG都能够产生1O2杀死HeLa细胞,其细胞存活率随着卟啉质量浓度的升高有着明显的下降。当卟啉质量浓度最高为15.000 μg/mL时,加入TPP溶液的细胞存活率为65%,而加入自组装体的溶液的细胞存活率分别为20%、30%、35%,说明没有接枝PEG链的TPP光动力效果较差。而接枝PEG高分子链之后,由于亲水的PEG提高了卟啉聚合物的亲水性,减少了卟啉之间的π-π堆积,1O2产率较高,光动力效果得到很大的改善。从图中可以直观地看到,在相同的卟啉质量浓度下,细胞存活率与所接枝的PEG链长成相反关系,这也与前面以DPBF为探针检测1O2的结果相符。

    • (1)本文成功设计合成了一类亲水性的卟啉半遥爪聚合物TPP-PEG。由于PEG分子极好的亲水性,TPP-PEG在水溶液中能够稳定存在,有效地减少了卟啉分子之间的π-π堆积,提高了光敏剂的单线态氧产率,同时改善了生物相容性。

      (2)聚乙二醇的链长对TPP-PEG的光动力疗效有较大的影响。实验结果表明,卟啉半遥爪聚合物中的亲水性聚乙二醇链越短,组装体的粒径就越小,其1O2产率越高,MTT细胞实验的光毒性也验证了这一结果。因此,这种卟啉半遥爪聚合物可以用做潜在的大分子光敏剂用于光动力疗法,并且聚合物的性质,链长等对其光动力治疗效果有较大的影响。

(12)  参考文献 (24) 相关文章 (20)

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